顶尖期刊《Cell》重磅研究|肠道微生物显著影响脑部关键免疫细胞！

引言

近日，国际顶尖期刊《Cell》杂志发表一篇重量级研究，科学家们再次明确肠道菌群对大脑中关键免疫细胞-小胶质细胞（microglia）具有显著影响。

▲这篇研究由Sonia Garel（左）和Florent Ginhoux（右）领导

常言道，屁股决定脑袋。我们在这里可以换一个词说，肚子决定脑袋！而越来越多的研究显示肚子中的微生物具有影响脑袋的重要作用。

科学家们在这篇重量级《Cell》研究中，再次明确肠道菌群对大脑中关键免疫细胞-小胶质细胞（microglia）具有显著影响。研究还表明，随着发育的不同阶段，这样的影响因性别的不同而不一样。

相比较于正常小鼠，没有肠道微生物的小鼠在胚胎发育过程中其脑袋中的小胶质细胞密度更高，并且，这些小胶质细胞的形态呈现出更多的分叉。

▶小胶质细胞促成大脑的发育与维持

▲培养中的小胶质细胞

众所周知，小胶质细胞(microglia)是神经胶质细胞的一种，相当于外周组织中的巨噬细胞，是中枢神经系统(CNS)中主要的一道免疫防线。

中枢神经系统的发育和维持也依赖于小神经胶质细胞的调控与稳定平衡。去年发表在《Science》上的重磅研究显示，小胶质细胞促成了大脑的发育与维持【1】，足见小胶质细胞对于脑部的重要作用。

小胶质细胞不停地清除着中枢神经系统中的损坏的神经，斑块及感染性物质。无数临床上和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在神经退化类疾病的发病机理中起到十分重要的作用，如帕金森病，多发性硬化和阿兹海默症等。

▶菌群和脑袋◀

在这篇重磅《Cell》文章中，研究者们是如何将肠道菌群和小胶质细胞扯上关系的呢？毕竟一个是在肚子中的微生物，一个是脑袋，这是八竿子打不着的事情。

不要以为把肚子里面的细菌和脑袋联系起来是研究者们异想天开。

事实上，研究者们最开始也仅仅可能是想研究一下小鼠不同发育阶段的小胶质细胞在基因水平上到底有何不同，以及雄性小鼠和雌性小鼠的小胶质细胞到底有何不同。结果发现，雌雄小鼠在不同发育阶段，其小胶质细胞的基因表达或者染色质状态确实有显著差异。

之前已经有多篇研究表明，在自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD )和帕金森（Parkinson’s disease, PD）小鼠动物模型中，清除它们的肠道微生物会进一步加重病情【2,3】。这表明肠道微生物对于大脑的具有重要影响。并且，没有肠道微生物大的无菌小鼠（germ-free mice）的小胶质细胞基因表达出现明显异常【1】。

因此，研究者们也是在前人的基础之上，以及进一步研究验证的情况下，探究到底肠道微生物在不同的性别或者发育阶段过程中对小胶质细胞到底有什么影响。

▶雌雄各不同◀

研究表明，随着发育的不同阶段，肠道菌群对大脑中关键免疫细胞-小胶质细胞（microglia）的影响显著。具体而言，没有肠道微生物的小鼠在胚胎发育过程中其脑袋中的小胶质细胞密度更高，并且，这些小胶质细胞的形态呈现出更多的分叉。

▲上面的图显示，无肠道菌群小鼠的小胶质细胞（图中下面一排绿色表示小胶质细胞）在胚胎发育的16.5天和18.5天明显多于正常有肠道菌群的小鼠（图片来源于Cell）

并且研究还表明，随着发育的不同阶段，这样的影响因性别的不同而不一样。对于雄性小鼠而言，没有肠道微生物的话，其在胚胎发育阶段的小胶质细胞密度比雌性小鼠还要高；而对于雌性小鼠则刚好相反，若是没有肠道微生物的话，雌性小鼠则是在出生之后其小胶质细胞密度比雄性高。

▶有待进一步研究◀

到底肠道微生物是怎样引起脑部的小胶质细胞在雌雄小鼠不同发育阶段的不同的？

这篇研究也仅仅只是从基因转录水平来探讨了一下可能的基因调节网络。然而，肠道中的微生物万万千，种类和数量都相当庞大，究竟又是哪些菌群影响小胶质细胞的呢？而这些菌群又是通过分泌什么物质来达到这种变化的呢？这都还需要继续探究。

并且，还必须注意的是，这篇研究仅仅是小鼠水平的研究。虽然研究者们也探讨了人类胚胎小胶质细胞与小鼠转录组信号明显重叠，从一定程度上说明了人体与动物的这种影响的相似性。

然而，对于人体而言，情况恐怕复杂得多，因为人体中的微生物无论是种类还是数量都远远大于小鼠。

不信的话，你可以看看“一坨翔”是不是都比整个小鼠还大的多！

参考文献：

1. Microglia development follows a stepwise program to regulate brain homeostasis. Science 19 Aug 2016.

2. Hsiao, E.Y., McBride, S.W. et al. (2013). Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451–1463.

3. Sampson, T.R., Debelius, et al. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 167, 1469–1480.

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