《科学》重大发现|神经元突变积累导致人类大脑衰老又有新证据！

引言

近日，来自哈佛大学医学院的研究人员对人类的神经元进行单细胞全基因组测序（single cell whole genome sequencing）研究，发现年龄越大，大脑神经元中累积的体细胞突变越多。相关研究发表在国际权威期刊《Science》上面。

▲领导这项研究的哈佛大学Christopher A. Walsh（左）和Peter J. Park（右）

一直以来，科学界都推测人类大脑的衰老与神经细胞的体细胞突变（somatic mutation）累积有关。然而，由于直接从健康人体或者患有脑部疾病的患者的大脑中获取脑部神经组织是非常困难的，而且是伦理所不允许的，因而，鲜有人类衰老大脑神经元突变累积的报道，此前相关的研究大多数来源于动物或者体外胚胎干细胞的分化而成的神经元。

并且，更为关键的是，通常的采用人体脑部组织（包含大量分裂和非分裂神经元）进行全基因组测序难以判断分裂之后神经元的体细胞突变累积。因此，需要采用单细胞全基因组测序（single cell whole genome sequencing）技术，通过测定不同人类年龄阶段的脑部单个神经元的基因组来判断体细胞突变累积。因此，单细胞全基因组测序技术的应用是这一篇重要研究的关键。

▶单细胞全基因组测序◀

单细胞全基因组测序无疑是近年来测序中的热门技术，其主要是在单细胞水平对全基因组进行扩增（WAG）与测序的一项技术，其原理是对分离的单个细胞的微量全基因组DNA进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后进行高通量测序。

获得高覆盖度高保真性的全基因组扩增产物是准确全面的测序结果的保障。为了保证基因组高覆盖度无偏好性的扩增，全基因组扩增技术经历了几次重大的变革，WGA主要有三种方式：DOP-PCR，MDA，MALBAC。

▶161个神经元◀

▲培养中的神经细胞

既然要测大脑的神经累积突变，那么，这些人体大脑从哪里来呢？研究的这些样本来源于位于美国马里兰大学（University of Maryland）的国立卫生研究院神经生物库（NIH NeuroBioBank）。

既然是单细胞全基因组测序，那么研究人员一共测了多少个神经元呢？

研究者们一共测了161个神经元的基因组，这161个神经元分别来源于15名不同年龄（4个月大至82岁）的神经系统正常的人以及9名患有早发性神经退行性疾病（early-onset neurodegeneration）的人。这9名患有早发性神经退行性疾病的患者主要是科凯恩综合征（Cockayne syndrome，CS）和着色性干皮症（Xeroderma pigmentosum，XP），这两种疾病均会导致加速衰老。

其中，这161个神经元又分别取自脑部的两个不同的部位，一个部位是前额皮质（prefrontal cortex，PFC），另一个部位是海马齿状回区（hippocampal dentate gyrus, DG）。这两个部位是与人类年龄相关性认知衰退有关的大脑区域：前额皮质是人类大脑中最为高度发育的一部分，而海马体齿状回区是阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病中的病灶位点。从前额皮质测了135个神经元，而从海马齿状回区测定了26个神经元，一共加起来是161个神经元。

▶研究结果◀

▲研究结果表明，在正常人的前额皮质（PFC）（上图左）以及海马齿状回区（DG）（上图右）的神经元的基因组突变均随着年龄的增加而增加

研究结果表明，在正常人的前额皮质（PFC）神经元的基因组突变随着年龄的增加而增加（上图左），表明随着年龄的增加，前额皮质中神经元的体细胞突变累积得越多；而对于海马齿状回区（DG）而言也一样，随着年龄的增长，其中的神经元体细胞突变积累的越多（上图右）。

并且，研究结果还表明，在海马齿状回区中的神经元累积突变的速率明显大于前额皮质中的神经元（上图中右边小图的直线斜率明显大于左小图中直线的斜率）。这可能是由于海马齿状回区中的神经元能够进行分裂从而累积突变的速率较高，而前额皮质神经元则不能够分裂。

▲早发性神经退行性疾病CS和XP患者脑部神经元累积的体细胞突变均多于正常人

那么，在早发性神经退行性疾病凯恩综合征CS和着色性干皮症XP患者的大脑神经元中的体细胞突变情况如何呢？研究结果显示，早发性神经退行性疾病CS和XP患者脑部神经元累积的体细胞突变均多于正常人。因此，这进一步说明衰老的越快，大脑神经元中累积的突变越多。

▶基因组衰老（genosenium）◀

研究者们根据观察到的随着年龄的增长，大脑神经元基因组中累积的突变越多，提出了一个新的概念，即“genosenium”，这个词是由基因组的英文单词“genome”和衰老的英文单词“senium”合并而成，在这里暂时翻译成基因组衰老。

基因组衰老与普通的细胞衰老或者人体衰老的概念不同，这是基因组水平的变化，是随着人体年龄的增长，基因组突变数量逐渐增多，突变的数量增多又进一步导致细胞水平或者组织器官水平的衰老变化。

参考资料：

Michael A. Lodato, Rachel E. Rodin, Craig L. Bohrson et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science, Published online:07 Dec 2017,doi:10.1126/science.aao4426

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