长链非编码RNA研究进展周刊（10期）

小贴士

非编码RNA（ncRNA）是一组缺乏蛋白编码的内源RNA，分为小RNA和长链非编码RNA（lncRNA）。之前的研究多关注蛋白编码基因，对ncRNA功能知之甚少，甚至称其为转录“噪音”。然而，近年来的研究发现，ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来，该领域就成为研究热点，而关于长链非编码RNA（lncRNA）的研究则是ncRNA研究的重点，相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。一起浏览一下近期相关的报道吧~

往期内容回顾：

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Long Non-coding RNA LncSHGL Recruits hnRNPA1 to Suppress Hepatic Gluconeogenesis and Lipogenesis

长链非编码RNA LncSHGL招募hnRNPA1抑制肝糖异生和脂肪生成

发表期刊：Diabetes   

影响因子：8.684   

发表时间：2018.1.30

哺乳动物基因组编码大量功能未知的长链非编码RNA（LncRNAs）。本研究确定了一种新的具有抑制肝脏糖异生和脂质生成功能的LncRNA——LncSHGL，研究了其在调节肝脏葡萄糖/脂质代谢中的作用和机制。

在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中，小鼠LncSHGL及其人类同源LncRNA B4GALT1-AS1的表达水平降低。恢复肝脏LncSHGL水平改善了肥胖糖尿病小鼠的高血糖，胰岛素抵抗和脂肪肝，而肝脏LncSHGL的抑制促进了正常小鼠的空腹高血糖和脂质沉积。LncSHGL的过表达增加了Akt的磷酸化，并抑制肥胖小鼠肝脏中的葡萄糖异生和脂肪生成相关基因的表达，而LncSHGL的抑制在正常小鼠肝脏中产生相反的作用。

LncSHGL通过募集hnRNPA1以提高CALM mRNA的翻译效率从而增加CaM蛋白质水平而不影响它们的转录，进而导致PI3K / Akt途径的活化以及抑制不依赖胰岛素和钙的mTOR/SREBP-1C信号通路。肝脏hnRNPA1过表达也会激活CaM / Akt途径，并抑制mTOR / SREBP-1C途径来改善肥胖小鼠的高血糖和脂肪肝。

总之，LncSHGL是一种新的胰岛素非依赖性肝脏糖异生和脂肪生成抑制剂。通过激活LncSHGL / hnRNPA1轴可作为治疗2型糖尿病和脂肪肝的潜在策略。

图1 LncSHGL抑制肝糖异生和脂肪生成的机制

2

LncRNA IDH1-AS1 links the functions of c-Myc and HIF1α via IDH1 to regulate the Warburg effect

LncRNA IDH1-AS1通过IDH1将c-Myc和HIF1α的功能联系起来以调节Warburg效应

发表期刊：PNAS 

影响因子：9.661 

发表时间：2018.1.29

在常氧条件下，癌蛋白c-Myc在调节糖酵解中起重要作用；然而，在癌细胞中，即使在氧气存在的情况下，在缺氧条件下驱动糖酵解所必需的HIF1α也常常被上调。这两个主要的Warburg效应调控者之间的关系仍然有待研究定。

本研究结果表明长链非编码RNAs（lncRNAs）——IDH1-AS1具有使c-Myc协同HIF1α在常氧条件下激活Warburg效应的调节作用。c-Myc转录抑制IDH1-AS1，在表达时促进IDH1的同源二聚化，从而增强其酶活性。这导致α-KG增加和ROS降低的产生以及随后的HIF1α下调，从而导致糖酵解的减弱。因此，c-Myc对IDH1-AS1的抑制促进了HIF1α对Warburg效应的激活。如此，IDH1-AS1的过表达抑制细胞增殖，而IDH1-AS1的沉默则促进细胞增殖和癌症异种移植瘤生长。恢复IDH1-AS1表达可能是一种癌症治疗的潜在代谢途径。

图2 IDH1-AS1抑制细胞增殖并显示肿瘤抑制效果

3

Long non-coding RNA implicated in the invasion and metastasis of head and neck cancer: possible function and mechanisms

长链非编码RNA参与头颈肿瘤的侵袭和转移：可能的功能和机制

发表期刊：Mol Cancer 

影响因子：6.204 

发表时间：2018.1.24

头颈癌（HNC）是全球第六大常见恶性肿瘤。转移是癌症的一个标志，主要导致HNC的复发和不良预后。最近，之前被认为是非功能性的非编码RNAs（lncRNAs），在介导HNC转移过程中发挥的重要作用越来越受到研究者们的重视。

位于细胞核和细胞质中的LncRNAs主要通过表观遗传修饰，转录调控和翻译调控发挥其功能。由于目前证实了几种lncRNAs参与HNC转移，本综述对这些lncRNAs的功能和机制进行了总结。如文献中所示，大多数lncRNAs似乎促进HNC的转移。因此，本文主要讨论参与增强转移的lncRNAs。此外，还需要更多的研究来了解那些没有明确调控机制的lncRNAs。本文还介绍了HNC中lncRNAs异常表达的上游调控因子，简要介绍了lncRNAs的未来研究前景，尤其是lncRNAs与肿瘤免疫之间的相互作用以及lncRNA靶标治疗技术。本文引入了CRISPR作为可能的转化工具来研究lncRNAs。虽然lncRNA的研究尚处于起步阶段，但作为HNC的预后因子和抑制HNC转移的治疗靶点，其应用前景非常广阔，可以显著提高HNC患者的预后。

图3 lncRNA调控HNC转移的一般机制

4

Mitotically-associated lncRNA (MANCR) affects genomic stability and cell division in aggressive breast cancer

有丝分裂相关的lncRNA（MANCR）影响侵袭性乳腺癌的基因组稳定性和细胞分裂

发表期刊：Mol Cancer Res 

影响因子：4.974 

发表时间：2018.1.29

侵袭性乳腺癌由于对许多基于激素的治疗无反应，成为一类治疗困难的疾病；因此，确定新型、可定位的进展核查机制非常必要。长链非编码RNAs（lncRNAs）是乳腺癌中重要的调节因子，作为治疗靶标具有巨大的潜力；然而，目前对于大多数lncRNAs在乳腺癌中的功能知之甚少。

本研究中佛蒙特大学医学院的研究人员鉴定了一种新型的lncRNA——MANCR（有丝分裂相关长链非编码RNA；LINC00704），它在乳腺癌患者标本和细胞中上调。 MANCR在三重阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的耗竭显著降低细胞增殖和活力，并伴随着DNA损伤的增加。基于RNA测序（RNA-seq）的转录组分析，在MANCR敲低之后，发现2000多个显著差异表达的转录本，基因集富集分析（GSEA）鉴定了与细胞周期调控有关的多种基因的变化。此外，通过RT-qPCR和RNA原位杂交分析发现，MANCR表达在有丝分裂细胞中最高。与细胞周期调控中的作用一致，MANCR耗尽的细胞具有较低的有丝分裂指数和较高的缺陷胞质分裂和细胞死亡发生率。

总之，这些数据揭示了新型lncRNA——MANCR在侵袭性乳腺癌的基因组稳定性中的作用，并将其鉴定为潜在的治疗靶标。

图4 MANCR的消耗影响基因表达

5

Effect of Long Non-Coding RNA LINC01116 on Biological Behaviors of Non-Small Cell Lung Cancer Cells via the Hippo Signaling Pathway

长链非编码RNA LINC01116通过Hippo信号通路对非小细胞肺癌细胞生物学行为的影响

发表期刊：J Cell Biochem 

影响因子：3.085 

发表时间：2018.1.27

本研究旨在探讨长链非编码RNA（lncRNA）LINC01116对非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的影响及其通过Hippo信号通路介导细胞生物学行为的机制。从GEO芯片数据库（GSE18842，GSE33532）中筛选出NSCLC中差异表达的lncRNAs，并在MEM中预测靶基因。从NSCLC患者中提取NSCLC和癌旁组织。采用免疫组化和TUNEL染色鉴定YAP1和FAT4的阳性表达以及组织凋亡。采用RT-qPCR和western blotting检测LINC01116的表达，相关因子的mRNA和蛋白表达。将具有最高LINC01116表达的NSCLC细胞系分配到空白，阴性对照（NC）和si-LINC01116组。采用MTT，流式细胞术，创面愈合，transwell，克隆形成实验分别检测细胞生物学行为。

在异种移植裸鼠中观察到NSCLC生长。 FAT4是LINC01116的靶基因，参与Hippo信号传导。 LINC01116与非小细胞肺癌的分化和TNM分期相关。在NSCLC组织中，LINC01116表达显著增加，FAT4和YAP1阳性表达减少，细胞凋亡指数下降，FAT4、YAP1，VEG、cyclinD1和Bcl-2升高，Bax下降， Caspase3和的Caspase9活化。与空白和NC组相比，si-LINC01116组显示出细胞活性、迁移、侵袭和肿瘤生长抑制以及细胞凋亡增强。

本研究的结果表明，下调的LINC01116通过抑制Hippo信号通路的激活，靶向FAT4来抑制NSCLC中的细胞增殖、迁移、侵袭并且促进细胞凋亡。

图5 NSCLC A549细胞异种移植瘤大小和生长速率

参考文献

1.Junpei Wang，et al. Long Non-coding RNA LncSHGL Recruits hnRNPA1 to Suppress Hepatic Gluconeogenesis and Lipogenesis. Diabetes  2018 Jan 30；  db170799.  https：//doi.org/10.2337/db17-0799

2. Xiang S, Gu H, Jin L, Thorne RF, Zhang XD, Wu M. LncRNA IDH1-AS1 links the functions of c-Myc and HIF1α via IDH1 to regulate the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 29. pii: 201711257. doi: 10.1073/pnas.1711257115. [Epub ahead of print]

3.Luo X, Qiu Y, Jiang Y, Chen F, Jiang L, Zhou Y, Dan H, Zeng X, Lei YL, Chen Q. Long non-coding RNA implicated in the invasion and metastasis of head and neck cancer: possible function and mechanisms. Mol Cancer. 2018 Jan 24;17(1):14. doi: 10.1186/s12943-018-0763-7.

4.Tracy KM, Tye CE, Ghule PN, Malaby HLH, Stumpff J, Stein JL, Stein GS, Lian JB. (2018) Mitotically-associated lncRNA (MANCR) Affects Genomic Stability and Cell Division in Aggressive Breast Cancer. Mol Cancer Res [Epub ahead of print]

5.Liang Y, Ma YY, Li LL, Shen XY, Xin T, Zhao YW, Ma R. Effect of Long Non-Coding RNA LINC01116 on Biological Behaviors of Non-Small Cell Lung.J Cell Biochem. 2018 Jan 27. doi: 10.1002/jcb.26711. [Epub ahead of print]

本周lncRNA相关报道就讲到这里了，下期见~

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