肠道菌群在渐冻症、早衰症、多囊卵巢综合征、癌症及哮喘上的重要进展同发顶级杂志 | 微生物专题

人体肠道内寄生着大约10万亿个细菌，它们影响着人的体重、消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，甚至还能控制人体对癌症治疗药物的反应等等。近年来，肠道菌群的相关研究可谓如火如荼，肠道菌群已成为当今医学和生命科学研究中极其重要的热点领域。

2019年7月22日，Nature 杂志及其子刊 Nature Medicine 、Nature Biomedical Engineering、Nature Microbiology 杂志同期上线了五篇关于肠道菌群的最新研究进展。

这五项研究分别报道了肠道菌群在渐冻症、多囊卵巢综合征、延长寿命、结直肠癌、新生儿哮喘中的重要作用。

一、Nature

题目：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice（肠道微生物组和代谢物在调节小鼠肌萎缩侧索硬化（俗称渐冻症）中的潜在作用）

通讯作者： Eran Elinav、Eran Segal（德国魏茨曼研究所）、Marc Gotkine（以色列Hadassah-Hebrew大学医学中心） 

肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻症，是一种遗传驱动的神经退行性疾病，著名物理学家霍金就是得了渐冻症，渐冻症的临床表现可能受未知环境因素的影响。

在这项Nature论文的研究中，研究人员使用了渐冻症小鼠模型，研究发现了几种与渐冻症严重程度相关的集中肠道细菌，其中Akkermansia muciniphila菌（AM菌）随渐冻症的进展而减少，研究人员向渐冻症小鼠施用AM菌，发现AM菌相关烟酰胺在中枢神经系统中积累，并观察到渐冻症小鼠中的运动症状和脊髓基因表达的改善。

该研究表明，肠道菌群及其代谢产物很可能在渐冻症有潜在作用。

二、Nature Medicine

题目：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome（肠道微生物群 - 胆汁酸 - 白细胞介素-22轴协调多囊卵巢综合症）

通讯作者：乔杰院士、庞艳莉（北京大学第三医院）、姜长涛（北京大学基础医学院）

多囊卵巢综合征（PCOS）的特征在于雄激素过多，排卵功能障碍和多囊卵巢，并且通常伴有胰岛素抵抗。PCOS中排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制仍然难以捉摸，因此限制了治疗的发展。

在这项 Nature Medicine 论文的研究中，研究人员发现在PCOS患者的肠道微生物群中，拟杆菌（Bacteroides vulgatus）显著升高，同时伴随甘胺脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平的显著降低。

将PCOS患者的的肠道菌群移植给小鼠后，发现手提小鼠出现了卵巢功能破坏、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变以及白细胞介素-22（IL-22）分泌减少和不育等症状。这一结果与PCOS患者IL-22水平降低一致

此外，给予胆汁酸或IL-22治疗，可以显著改善PCOS小鼠的症状。该研究表明，改变肠道微生物群，改变胆汁酸代谢和/或增加IL-22水平可能对PCOS的治疗有价值。

三、Nature Medicine

题目：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice（粪便微生物移植可以延长早衰症小鼠寿命）

通讯作者： Carlos López-Otín、Pedro M. Quirós（西班牙奥维耶多大学）

许多研究表明，肠道微生物群可作为代谢、免疫和神经内分泌中的关键调节因子。肠道菌群失调与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及癌症等多种病症有关，但其在衰老中的确切作用仍有待阐明。

在这项 Nature Medicine 论文的研究中，研究人员发现两种不同的早衰小鼠模型的都有肠道生态失调的特征，它们肠道菌群中的Proteobacteria菌和Cyanobacteria菌增多，而Verrucomicrobia菌减少。

这一结果与人类早衰症患者的肠道菌群生态失调结果类似，此外，研究人员还研究了百岁老人的肠道菌群，发现Proteobacteria菌的减少和Verrucomicrobia菌增多。

接下来研究人员移植了健康小鼠的肠道菌群给早衰症小鼠，改善了早衰症小鼠的健康状况和寿命，并且单独移植Verrucomicrobia菌也可以改善早衰症小鼠寿命。

这些研究结果表明，纠正与老化相关肠道菌群生态失调是有益的，表明衰老与肠道微生物群之间存在联系，这也为基于肠道菌群干预与年龄相关疾病提供了理论基础。

四、Nature Biomedical Engineering

题目：Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectal cancer augments their responses to chemotherapy（噬菌体引导的结肠直肠癌小鼠模型的肠道微生物群的调节增强了它们对化学疗法的反应）

通讯作者：张先正（武汉大学）

人肠道中的微生物群与结直肠癌（CRC）的进展和对CRC的治疗反应强烈相关。结直肠癌患者的肠道菌群中具核梭杆菌（F. nucleatum）丰度很高。

研究人员在有原位结肠直肠肿瘤或自发形成的结肠直肠肿瘤的小鼠中，口服或静脉内施用负载伊立替康的葡聚糖纳米颗粒共价连接到叠氮化物修饰的噬菌体，能够有效抑制具核梭杆菌（F. nucleatum）的生长，并显著增加了结直肠癌（CRC）的化疗效果。

实验还表明，在仔猪中口服施用噬菌体引导的伊立替康负载的纳米颗粒导致血细胞计数、免疫球蛋白和组胺水平以及肝和肾功能的变化可忽略不计。

这些研究结果表明，用于调节肠道微生物群的噬菌体引导纳米技术可能是治疗结直肠癌的新方法。

五、Nature Microbiology

题目：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance（哮喘高危新生儿粪便中12,13-diHOME浓度升高是由肠道细菌产生并阻碍免疫耐受）

通讯作者：Susan V. Lynch（加州大学旧金山分校）

患有儿童特应性哮喘的新生儿表现出肠道微生物群的异常，代谢功能障碍和粪便中12,13-diHOME（一种脂质）浓度的升高。但目前关于这种脂质影响过敏性炎症的机制、来源和贡献仍然未知。

新生儿粪便的霰弹枪宏基因组测序表明，细菌环氧化物水解酶（EH）基因在儿童时期发生特应性和/或哮喘的新生儿肠道微生物组中更为丰富。这些细菌EH基因中的三个（3EH）特异性地产生12,13-diHOME，并且用表达3EH的细菌菌株处理小鼠导致过敏原攻击模型中肺Treg细胞数量的减少。

在两个小规模出生队列中，发现新生儿粪便中3EH拷贝数或12,13-diHOME浓度的增加与儿童时期发生特应性湿疹或哮喘的可能性增加有关。

这些数据表明，升高的12,13-diHOME浓度会阻碍免疫耐受，并且可能是由新生儿肠道中的细菌EH产生，这些研究结果提供了新生儿肠道菌群扰动与儿童时期的特应性哮喘之间的机制联系。

参考内容：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1443-5

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0509-0

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0504-5

https://www.nature.com/articles/s41551-019-0423-2

https://www.nature.com/articles/s41564-019-0498-2

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