在科学史上，科学家的一些惊为天人的伟大想法似乎很多都是放飞自我凭想象出来的。在2008年，何川教授正在想尽办法去寻找一个新的方向准备突破一下。此时的NIH刚刚启动一些项目以支持科学家高风险高收益高影响力的项目。这位从中科大本科毕业并在MIT拿到博士学位的化学家此时已经是芝加哥大学化学系的一名教授，他刚刚打破了芝加哥大学理学院副教授晋升教授的最短记录。
何川教授此前一直在研究那些修复受损DNA的蛋白质家族，他开始怀疑这些酶也可能作用于RNA。幸运的是，他遇到了芝加哥大学的分子生物学家潘滔。
潘滔教授的研究方向一直集中在RNA上存在的被称为甲基化的特异性碱基修饰。两人突然发现彼此居然在芝加哥大学的同一栋楼中工作。于是他们开始定期频繁见面对话讨论并在思想上发生了剧烈的碰撞，一个大胆的想法开始成型。
表观生物学在当时已经引起了许多生物学家的兴趣，无论是DNA上的碱基还是“缠绕”在DNA上的蛋白质都有各种各样的化学修饰。这些修饰或标记就像开关一样，调控着基因的表达或沉默。表观基因组学有助于帮助遗传学家解释，为何具有相同DNA的细胞会在后期分化成不同组织中的不同类型细胞。例如，这些标记有助于心脏中的细胞保持其身份，而不会变成神经元或脂肪细胞。在肿瘤细胞中通常这些标记会出现紊乱。
何川教授和潘滔教授刚开始合作时，研究重点主要还是集中在DNA上的一些碱基修饰和组蛋白修饰。尽管从上世纪70年代开始，已经陆续鉴定了有160多种RNA碱基修饰，由于缺乏强大的工具，科学家们并不知道这些碱基究竟发挥了什么样的作用。何川正在关注一类酶（即AlkB家族蛋白）能够对DNA上的甲基化修饰进行擦除，他和潘滔进行了大胆地猜测——是不是这类酶也能够对RNA上的碱基修饰进行擦除呢？如果假设成立，那么这种现象很有可能是一种全新的调控基因表达转录的方式。2008年这个假设在FEBS Letters以一篇的短文形式结束，在第二年也就是2009年，何川和潘滔分别获得了资助，拿到了足够的funding使得后续的验证工作得以顺利开展。两人开始积极寻找被擦除的RNA碱基修饰以及对应的去碱基修饰酶。
九年之后，这类研究终于获得了属于自己的名称——表观转录组学（epitranscriptome），提出并推广这个概念的正是何川教授。当时他受邀在2010年的Nature Chemical Biology上发表综述，第一次提出表观转录组的概念。何川等人已经证实RNA上的腺嘌呤甲基化修饰（即m6A、m1A、m5C等）能够影响细胞分化，导致肥胖和癌症。在2015年，何川和另外两个独立实验室证实DNA上的腺嘌呤也存在有甲基化修饰（即6mA等），而之前科学家们的研究重心仍集中在胞嘧啶上的修饰（即5mC）。这个发现再次丰富了表观遗传组学的范围。于是乎世界各地的实验室开始跟进，其他相似研究在后面陆续被报道。康奈尔大学医学院的遗传学家Christopher Mason说：“我认为我们正在逐渐开启一个表观基因组学和表观转录组学的黄金时代，我们可能才开始能够真正了解到这些本已存在几十年的碱基修饰”。
分子生物学课本里中心法则我们再熟悉不过，从DNA到mRNA再到蛋白质已经成为约定俗成的东西。因此许多科学家认为mRNA只不过是DNA和蛋白之间的信号传递员，是将细胞核中编码的遗传信息携带到细胞质中的蛋白质工厂。这就是为什么很少有科学家非常关注对mRNA进行修饰的原因之一。其实RNA碱基修饰并不是最近才被发现的新鲜事物。早在1974年，来自密西根州立大学的弗里茨罗特曼（Fritz Rottman）教授就在腺嘌呤上发现有甲基修饰，并试图了解RNA在调节基因表达中的作用。这种带有甲基化修饰的腺嘌呤碱基被称作N6-甲基化腺嘌呤，当然它还有一个更加顺口的缩写名字——m6A。Rottman和他的学生Karen Friderici已经是密西根州立大学的荣誉退休教授了。在当时那篇发表在PNAS的论文里，他们写道RNA甲基化可能是选择某些转录本以翻译成蛋白质的一种方式。但是这全部是猜测，受限于检测工具当时没有特别好的办法来证实这些假象。“当时分子生物学才刚起步，我们也没有特别多的工具来协助我们” Karen Friderici苦笑道。尽管离1974年已经过去了三十多年，何川和潘滔仍然缺乏强有力的工具。“实际上要研究碱基上的修饰十分困难” 潘滔说道。这需要强大的高效液相色谱仪以及高通量测序技术。但在2008年，此时的高通量测序技术仍然处于襁褓之中。无论如何，当时何川教授的两位学生，贾桂芳博士和付晔博士扛下了这份重任，开始重点研究FTO蛋白。这个蛋白与此前何川教授研究DNA修复的AlkB蛋白属于同一家族，因为FTO蛋白也叫ALKBH9蛋白。贾桂芳（已回到北京大学担任PI）和付晔（在哈佛大学庄小威实验室继续他的博后训练）认为RNA上的碱基修饰可以被去除，只不过具体是哪一种修饰的RNA是FTO底物对当时的两位小伙伴来看仍然是未知数。他们合成了带有各种修饰的RNA片段来进行实验，但这项研究进展非常缓慢。在三年的时间里，付晔和贾桂芳等小伙伴经历了一系列失败。“我几乎都快觉得我永远都不可能找到FTO的功能了。”付晔苦笑到。最后在2010年，贾桂芳和付晔决定测试FTO在m6A上的活性时候，m6A修饰奇迹般地消失了。就像发现TET家族能够对DNA上的胞嘧啶5mC进行去甲基化修饰一样，这是科学家们第一次发现RNA上的甲基化修饰m6A被逆转了。曾经认为不可逆的RNA修饰已经成为历史。对于何川教授而言，这个结果足以证明RNA可以参与基因表达调控。何川教授并不是唯一想到m6A的团队。紧接着在2012年，来自以色列特拉维夫大学的Gideon Rechavi课题组和康奈尔大学医学院的Samie Jaffrey课题组分别在Nature和Cel各自发表了第一篇m6A-seq测序论文。这是通过高通量测序的手段第一次解析整个mRNA上m6A甲基化修饰的文章。这项工具将m6A从低通量时代一下子拽入了高通量时代。
在这两篇论文的测序结果中，人们发现m6A分布并不是随机的，而是有规律地富集在mRNA上特定的部位，作者怀疑这些修饰可能会参与RNA的可变剪切，即一种基因可产生多种转录本并在最后翻译成不同的蛋白。这篇Nature第一作者Dan Dominissini博士师从Rechavi教授，他感叹到“在这之前的许多年里，我们都只能在黑暗中摸索——好在马上就能在宽广明亮的新视野里继续研究了。”于是，Dominissini博士只身从以色列动身前往芝加哥大学，在何川教授实验室开启了自己博士后之旅。完成训练后，Dominissini博士于2017年再次回到以色列建立自己的独立实验室......