图说 | 肿瘤免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗过程出现免疫相关不良事件（IRAE）机制研究

背景介绍：

免疫检查点抑制剂（ICIs）:程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂，程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂已经明显的改变了晚期恶性肿瘤患者的生存，但是在ICIs给我们带来福音的同时，也带来着很多不可预测的免疫相关不良事件（IRAE），如：心肌炎、胃肠道反应、肺炎等。关于IRAE在ICIs治疗中的研究也越来越多，有研究表明表明：IRAE的发作可预测多种实体瘤中的抗PD-1和抗PD-L1抗体的治疗反应，经历过IRAE的患者在无进展生存期方面表现出明显的改善。IRAE可能成为继MSI-H，肿瘤突变负担（TMB）和PD-L1表达后第四大ICIs治疗的有效生物预测标志物。但是关于IRAE发生的机制目前仍然是模糊的。接下来我们将讲解IRAE发生过程中目前研究最多最有可能的机制。

     目前的IRAE发生的机制研究主要集中于4个方面，分别对应我下图标记的b、c、d、e，其中b、c为依赖于抗肿瘤反应引起的不良反应；d、e为不依赖抗肿瘤作用，为自身免疫反应；a为ICIs作用机制。因此我将从以下五个方向来讲解：

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a图部分：

     a图：从图中我们看出，肿瘤细胞（tumor cell）具有 PD-L1蛋白，T细胞具有PD-1蛋白，在肿瘤细胞体内，两者结合会释放抑制信号，抑制T细胞活化并导致T细胞凋亡。同样，CTLA-4也是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T细胞。因此，ICIs药物通过抑制肿瘤细胞上的PD-L1，或者T细胞上的PD-1，阻断两者的结合，激活T细胞识别肿瘤细胞并杀死，CTLA-4抑制剂也可以激活T细胞的活化，从而杀死肿瘤细胞。在激活体内T细胞活化杀死肿瘤细胞的同时，也会影响到部分正常细胞，出现免疫相关不良事件（IRAE）

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b图部分：

     b图：可能机制一：共有抗原理论，ICIs治疗时激活的T细胞不仅对肿瘤新抗原表现出亲和力，而且对健康组织上的类似自身抗原也表现出亲和力。在这种环境下的ICIs治疗除了会导致肿瘤特异性反应外，还会导致交叉反应性IRAE。有研究证实，心肌细胞与肿瘤细胞共享相同的T细胞克隆识别的抗原（具体为哪一类抗原目前尚无明确结论），在肿瘤细胞被活化的T细胞靶向的时候，因为心肌细胞享有共同抗原也被靶向，导致心肌淋巴细胞浸润，出现心肌炎这一IRAE。

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c图部分：

    c图：有研究表明肠道反应这一IRAE可能是由于活化的T细胞激活细胞因子白介素-6（IL-6），而IL-6与结肠炎的发生、发展明确相关，因此这可能是胃肠道IRAE的机制之一。

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d图部分：

    d图：可能机制之三：已有自身免疫性疾病的患者，或者被病毒、细菌感染已经存在亚临床炎症的患者，使用ICI治疗可能会加重炎症反应。但是，目前尚不清楚在特定患者中发生特定毒性的机理以及毒性与不良反应之间的联系。

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e图部分：

    e图：CTLA-4抑制剂可能会诱发垂体炎，有研究表明可能机制是：垂体细胞在mRNA和蛋白质水平上都表达CTLA-4，特别是在分泌催乳素和促甲状腺素的细胞中，CTLA-4抗体可能与垂体内分泌细胞上“异位”表达的CTLA-4抗原结合，从而诱发垂体炎。

总结ICIs治疗引发的IRAE和抗肿瘤作用之间似乎有着密切的联系，关于IRAE的临床的管理与治疗也迫切需要规范化，这就需要我们在IRAE发生机制的研究上更为深入与透彻，为临床治疗提供更好的依据。
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