图说 | IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标

通过上两次介绍，我们对文章介绍的IL-17及其相关的细胞、细胞因子等有了一定的了解。IL-17免疫轴的调节潜力使得IL-17成为癌症免疫疗法中引人注目的靶标。然而，IL-17促肿瘤和抗肿瘤的矛盾作用使得“一刀切”的方法不太可能成功。相反，我们可能需要针对不同的癌症类型，阶段，甚至特定的IL-17亚型和受体亚基进行个体化的IL-17免疫治疗。这里，我们一起关注IL-17轴的肿瘤免疫治疗靶标。

IL-17 + Th17和γδT细胞的免疫治疗可能性

决定γδT和Th17细胞抗肿瘤极性的细胞因子（左）

IL-17轴最强的抗肿瘤特性似乎与IFNγ+γδT细胞和IFN-γ+ IL-17 +混合Th1 / Th17细胞的诱导有关。Th17和γδT细胞的可塑性使Th17和γδT细胞成为IL-17轴免疫调节的主要靶标。全面了解决定γδT和Th17细胞抗肿瘤极性的细胞因子至关重要。尽管有研究表明γδT细胞产生的IFN-γ和IL-17是在胸腺中通过表观遗传和转录编程来发展形成的，但IL-1，IL-12，IL-15，微生物肽以及特定TCR结合也可以促进γδT细胞产生IFN-γ。TCR刺激，IL-1，IL-6和IL-12则使Th17细胞获得混合的Th1 / Th17表型并产生IFN-γ。   

在进行γδ和Th17细胞免疫治疗之前，还需要更多的研究去优化细胞因子环境。

Adoptive cell transfer（ACT，右）

为了优化免疫治疗和ACT（过继性细胞免疫疗法），检测促进γδ和Th17 T细胞的抗肿瘤极性的免疫受体也很重要。  

γδT细胞表达PD-L1，PD-1，BTLA，galectin-9，TLR和NK免疫球蛋白受体，包括NKG2A，KIR2DL1和KIR3DL1。抗PD-1和抗PD-L1治疗已被证明可以增强γδT细胞依赖性的肿瘤破坏作用。B淋巴细胞和T淋巴细胞减毒剂（BTLA）负调节γδT细胞的细胞毒性和IL-17的产生，但BTLA拮抗作用在γδT细胞中的临床应用尚待探索。TLR连接通过抗原特异性TCR共刺激直接增强γδT细胞的细胞毒性反应，而且这方面仍需继续探索。Galectin-9同时具有免疫抑制和免疫增强功能。作者团队发现，galectin-9在γδT细胞上高表达，并且抑制galectin-9与检查点阻断免疫疗法协同作用导致肿瘤消退。   

与γδT细胞一样，Th17细胞也具有特征性的免疫受体特征，通常表现出低水平的PD-1，GRZB和穿孔素，同时高表达共刺激标记物ICOS和CD28，这也是其用于ACT的重要因素。Th17细胞由于具有自我更新，持久活性和对凋亡的抵抗力，因此可以γδT在体内介导并促进长期的抗肿瘤免疫力。   

在极化条件下（用IL-2和抗原）对Th17细胞进行离体刺激，使Th17细胞的抗肿瘤活性的持续时间延长了一倍，并使体内持续存活的Th17细胞数增加了近16倍。ICOS刺激还诱导PI3K和Wnt /β-catenin存活途径，从而促进记忆Th17细胞的自我更新和生成。与传统的CAR T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）细胞相比，用于ACT的ICOS刺激性CAR T细胞具有增强的IFN-γ和T-bet表达，有助于肿瘤消除（Guedan等人，2014）。因此，在以后的Th17 ACT治疗中应考虑ICOS刺激，PI3K抑制和beta;-连环蛋白阻滞。  

γδT细胞也被用于ACT免疫疗法。Vγ9Vδ2T细胞是人类血液中含量最高的γδT细胞，并已成为ACT免疫疗法的主要焦点。值得注意的是，γδTCR不需要将抗原与MHC受体结合形成MHC受体复合体就能产生免疫反应，从而快速协同先天免疫系统响应外来肽。单克隆γδT细胞受体也是抗原特异性的，不同的δ和γ链具有特定的活化配体。已经证明某些TCR在胰腺癌和结肠癌中是可靶向的，而为了ACT的其它肿瘤应用，目前关于每个γδT细胞亚群的细胞毒性特征进行研究和评估也在进行中。  

最后，需要引起注意的是IL-17免疫轴上的微生物组，因为IL-17轴在宿主对病原体和共生生物的免疫反应中起着不可或缺的作用。研究发现，抗生素消除微生物的同时以IL-17依赖性的方式降低癌症的生长，这说明细菌和IL-17在肿瘤发生早期阶段的促肿瘤作用。此外，已显示微生物刺激可改变包括γδT细胞，Th17 T细胞等免疫细胞的免疫抑制表型。因此，同时进行免疫检查点阻断来调节微生物组可能会改变IL-17的产生，并为基于抗IL-17的疗法提供更多机会。

好了，关于Targeting the interleukin-17 immune axis for cancer  immunothery一文中IL-17的三次介绍结束了，但科研探索之路仍在继续。

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