肿瘤全外的点突变有哪些分类呢？| 肿瘤全外专题

肿瘤突变的类型丰富多样，包括点突变，杂合性缺失，缺失突变，倒位等等。如下图所示：

小师妹最近在学习肿瘤克隆进化的过程中，发现人类的点突变的分类与农学里的差异较大，为了厘清这里边的关系，小师妹觉得非常有必要做一个系统的梳理。

农学中的点突变，之前在Nature Genetics|从GWAS结果里挖掘候选基因方法微文中有描述，在GWAS定位的LD block中，将所有的SNP分为5类，再一次摘抄下来如下：

I：引起氨基酸编码变化和可变剪切位点（位于内含子start或者end处的GT或者AG）的显著关联SNP；

II：位于基因5’端的显著关联SNP（比如起始密码子ATG上游2Kb内的SNP）；

III：不满足以上I和II标准的显著关联SNP（比如位于编码区，但是并未引起氨基酸变化的内含子区或者3’端非编码区）；

IV：编码区（coding regions）外的显著关联SNP；

V：不显著关联的SNP。

这里边最常见的分类就是基因区同义突变和非同义突变，然后就是promoter区的SNP突变。另外，农学中取样的植物组织往往是叶片，也不存在体细胞这一说。医学相关研究中对突变的分类更加细致，什么是体细胞突变（somatic mutation）？|肿瘤全外一文也阐述了体细胞突变（somatic mutation）和胚系突变（germline mutation）的概念。在肿瘤全外中，一般使用安捷伦V6捕获探针，该探针虽然也有一部分的内含子和基因间区的探针，但是真正在分析的时候，重点还是关注基因外显子上的突变。根据突变的DNA序列长度，突变可分为点突变（point mutation）和片段突变（fragment mutation）。当然还有其他的分类方式，比如根据突变类型可将突变分为四类：替换（substitutions）、缺失（deletion）、插入（insertions）、倒位（inversion）。本期微信我们重点看点突变。点突变在农学研究中常被称为SNP（single nucleotide polymorphisms），即重点关注不同材料之间的碱基多态性。而在肿瘤全外研究中，点突变被称为SNV（single-nucleotide variants），即单碱基变异，重点在变异。

根据点突变对基因转录和蛋白质翻译产生的影响定性，可以把点突变分为同义突变（synonymous mutation）和非同义突变（non-synonymous mutation）二种。

同义突变，碱基替换不引起氨基酸改变，则称为又称为中性突变（neutral mutation）或沉默突变（silent mutation）。同义突变的原因是点突变发生在密码子的第三个核苷酸，由于遗传密码的简并性，这个突变后的密码子恰恰同突变前的密码子编码同一氨基酸，这样，突变不会改变蛋白质中的氨基酸序列。

引起编码氨基酸改变的点突变又称为非同义突变/替换。非同义突变，又进一步分为错义突变（missense mutation）和无义突变（nonsense mutation）。错义突变是指受到影响的密码子变成另一种新密码子，编码一个新的氨基酸，使氨基酸序列发生变化。错义突变大多发生在密码子的第一位或第二位核苷酸。无义突变是指一个编码氨基酸的密码子，在点突变后变成了一个终止密码子，使多肽合成提前中止，产生了缺失原有羧基端片段的缩短的肽链。在多数情况下，这种被截短的蛋白质片段是没有活性的。

另外，对于非同义突变后产生的影响（是否为有害突变），有不同的软件方法进行相关的评估。比如PolyPhen2，SIFT，MutationTaster以及PMut均可实现。

在肿瘤全外相关研究中，还有另外一种突变，即拷贝数突变/替换（somatic copy number alterations，SCNA），这类突变的定义和鉴定，小师妹下次为您揭晓。

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