训练免疫--有记忆的天然免疫 | 免疫学专题

以前的观点认为免疫记忆只存在于适应性免疫，近来的研究则显示天然免疫也有记忆。训练免疫提出，是天然免疫记忆的里程碑概念。

训练免疫（Trained Immunity）

训练免疫（Trained Immunity）：一种先天免疫细胞的长期功能重编程，由外源性或内源性刺激而激活，再恢复到非激活状态后，对第二次刺激的产生快速的激活效应。

第二次反应可以强或者弱于第一次反应，这个由反应的背景和时间决定。训练免疫是先天免疫的一个长期特点（可以持续3个月到一年，疫苗引起的可能更久），而不是单一的转录因子变化引起的短暂的反应。

适应性免疫由基因重排引起，而训练免疫则由信号通路的表观遗传重编程引起，寿命比适应性免疫要短。

参与训练免疫的细胞

巨噬细胞是最早发现出现适应性免疫特征的训练免疫细胞，在细菌，真菌，寄生虫等感染中都发现了这种免疫记忆。

最近树突状细胞，也发现了训练免疫。暴露于真菌病原体的小鼠中分离出的DCs，再次受到攻击时，显示出更强的的IFN-γ和其他促炎因子产生的能力，这表明具有记忆反应，且与组蛋白甲基化相关。

鼠和人NK细胞在感染巨细胞病毒后具有适应性免疫特性（具有抗原特异性，可进行克隆增殖），并在类似于CD8T细胞的收缩和记忆阶段持续存在。在再感染时，这些记忆NK细胞经历二次扩张，并能更快地脱颗粒和释放细胞因子，产生更多的保护性免疫反应。在人NK细胞中，NKG2C受体可以通过识别非经典MHC分子HLA-E上的人巨细胞病毒编码的ul40肽来介导类似的功能。这些适应性NK细胞反应比巨噬细胞训练免疫更接近T细胞反应，但在没有RAG介导的抗原受体基因重排发生，这种独特的NK细胞反应可能代表了T细胞和髓系细胞记忆反应之间的进化桥梁。

天然样淋巴细胞一种更类似于训练免疫的反应，是由促炎细胞因子引起的NK细胞和天然淋巴细胞(ILCs)的非抗原特异性启动。最近发现，肝脏驻留ILCs在感染MCMV后也会扩张和持续，在全身感染解决1个月后获得稳定的转录、表观遗传和表型变化，并表现出增强的记忆反应，促炎症细胞因子和抗原特异性是两个关键的驱动因素。

天然免疫记忆的诱导不仅限于免疫细胞，而且也可以发生在基质细胞和上皮细胞。

表皮干细胞炎症记忆行为的发现具有特殊的相关性，因为组织干细胞是稳态再生的基石，它们存在于不同的微环境中，并交换信号来定义它们的任务和分子行为。为适应环境压力变化，干细胞通过表观遗传学的改变，形成记忆，当再次受到攻击时，可以快速动员起来。

干细胞表达多种炎症介质的受体，使它们能够适应特定的炎症环境，此外，干细胞还配备了受体来感知上皮屏障是否被破坏，进而积极招募免疫细胞，以防止细菌的传播和修复损伤。但干细胞与免疫细胞之间的分子通信途径似乎是双向的。干细胞不仅接受指令，而且还积极指导免疫系统。

如下图，肌肉干细胞（卫星细胞）在稳态时静止，仅在损伤后激活。再生Tregs和炎症巨噬细胞(M1)分别通过AREG和ADAMTS1支持卫星细胞自我更新和激活。随着修复的进展，Tregs促进了从炎性M1到再生M2巨噬细胞的转变，促进了成肌细胞的自我更新和分化。

中枢和外周训练免疫

最早训练的免疫是在髓系细胞发现的，但是很快人们发现髓系细胞的寿命比较短，不足以维持数月至数年的训练免疫。之后科学家发现，训练的免疫包括中枢训练免疫和外周训练免疫。

中枢训练免疫主要骨髓祖细胞介导，外周训练免疫则主要有单核巨噬细胞，NK及上皮细胞等介导。

训练免疫的表观遗传学及代谢改变

收到刺激后，正确启动训练免疫机制包含先天免疫细胞表观遗传和代谢重新编程的相互作用。

在第一接受抗原刺激时，模式识别受体对特定配体的识别，触发了一系列细胞内级联，导致糖酵解、三羧酸(TCA)循环和脂肪酸代谢等不同代谢途径的上调。

过程中的代谢物，如富马酸和乙酰辅酶a，可以激活或抑制一系列参与重塑细胞表观遗传的酶，如组蛋白去甲基化酶，赖氨酸特异性去甲基化酶5(KDM5)或组蛋白乙酰转移酶，从而导致组蛋白甲基化和参与天然免疫反应的基因乙酰化的特定变化。

β-葡聚糖介导的dectin1信号的激活触发钙内流，从而导致活化的T细胞核因子NFAT的去磷酸化，使其易位到核中，与DNA结合并激活基因转录。这有助于DNA进入转录机制和基因调控元件以及特定的长非编码RNA，促进细胞二次刺激的增强基因转录。

表观遗传重编程是诱导受训练免疫的基础

天然免疫细胞的刺激伴随着染色质沉积和DNA甲基化状态的变化，导致染色质的展开，促进促炎因子的转录和表达。所有这些变化在刺激停止后，部分消除。

第二次刺激之后，允许更快和增强的转录因子的招募和基因表达。

训练免疫与疾病

训练免疫与炎症性疾病

在某些情况下，训练免疫所产生的增强免疫功能可能导致组织病理损伤。训练免疫可以部分解释感染与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系。

除了微生物产物外，内源性触发因素，包括氧化低密度脂蛋白颗粒、脂蛋白(A)、波形蛋白和高迁移率组盒1(HMGB1)可诱导训练免疫。

西式饮食（即富含脂肪、糖和盐以及低纤维的饮食）诱导循环单核细胞及其骨髓髓样祖细胞发生深度促炎转录和表观遗传重编程。饮食干预后这种表型依然存在。严重冠状动脉粥样硬化患者的循环单核细胞表现出训练免疫表型，增强细胞因子的产生，和糖酵解代谢，以及表观遗传重编程。

训练免疫与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一组与慢性炎症相关疾病。炎症刺激导致小胶质细胞（脑内巨噬细胞）的长期训练，从而加重脑β淀粉样变。

小胶质细胞的功能变化伴随着HIF1A基因位点的表观遗传变化，与外周训练免疫反应一致。由于表观遗传重新编程，小胶质细胞也表现出转录和蛋白质表达的变化。即使是在生命早期感染小鼠，产生训练免疫，似乎也能导致小胶质细胞功能的损害，其次是淀粉样β诱导的突触损伤和认知障碍。总之，这些研究表明，全身炎症诱导小胶质细胞重新编程，导致大脑免疫系统潜在的高反应“训练”状态。

另一种与全身炎症有关，并与痴呆有关的脑病理异常，是中枢神经小血管疾病。在中枢神经小血管疾病患者中，外周血源性单核细胞在体外刺激后，表现出训练免疫特性，如IL-6和IL-8的产生增强。急性脑卒中的病理生理学，没有出现外周训练免疫改变，这可能表明慢性而不是急性炎症状态与训练免疫，和诱导神经炎症，及神经变性有关。更好地理解老年人训练免疫的阴暗面，可能有助于我们对抗炎症相关的慢性疾病，如老年患者的痴呆症。

肿瘤生长和转移

强健的免疫系统和有效激活是从生物体消除癌细胞的基础。然而，过度或长时间的炎症反应也可以促进肿瘤的进展，特别是肿瘤实体。

训练免疫的诱导和癌细胞的代谢过程具有几个共同的特征：如依赖糖酵解代谢和转录因子（如HIF1α）的表达和活性的上调。在肿瘤细胞与天然免疫系统细胞之间的相互作用中，诱导训练免疫可以是有益的，也可以是有害的。

另一方面，渗透到特定肿瘤微环境中的天然免疫细胞可以经历一个重新编程的过程，从而导致持续的慢性炎症，即smouldering inflammation，它可以增加抗原驱动的淋巴细胞增殖，损害细胞凋亡，促进线粒体功能障碍，增加肿瘤微环境中的氧化应激，从而最终促进肿瘤的进展。 

肿瘤细胞还可以重新编程浸润天然免疫细胞，以获得更多的抗炎表型。

训练免疫细胞产生的细胞因子（IL-6和TNF)与特定类型肿瘤的致瘤性增加和转移扩散有关，包括口腔鳞状细胞癌和肺、肾和乳腺癌。癌细胞还产生一系列可溶性介质，可诱导免疫细胞直接表观遗传和代谢重编程，从而促进肿瘤的进展。

小编评：正确认识训练免疫的两面性：作为有记忆的天然免疫，可以导致快速的免疫反应发生。但是也会导致持续缓慢的炎症，引起一系列炎症性疾病：心脑血管疾病和肿瘤进展转移。

主要参考文献

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