【收藏】2008-2020肿瘤组织微生物组研究纵览 | 微生物专题

以下按肿瘤类型，逐一介绍这些研究的主要发现。

乳腺癌

01

Xuan C, et al. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer. PLoS One. 2014 Jan 8;9(1):e83744. doi: 10.1371/journal.pone.0083744. PMID: 24421902; PMCID: PMC3885448.

微生物失调与人类乳腺癌有关

主要发现

使用16S测序对20例雌激素受体阳性的乳腺癌患者的配对正常组织和肿瘤组织中的微生物群进行检测。发现耐辐射甲基杆菌属在肿瘤组织中相对富集，而鞘氨醇单胞菌属在配对的正常组织中相对富集，同时发现细菌DNA载量与晚期疾病呈负相关。观察到与健康乳腺组织相比，肿瘤组织中抗菌应答基因表达的基础水平较低。

02

Urbaniak C, et al. Microbiota of human breast tissue. Appl Environ Microbiol. 2014 May;80(10):3007-14. doi: 10.1128/AEM.00242-14. Epub 2014 Mar 7. PMID: 24610844; PMCID: PMC4018903.

人乳腺组织的微生物群

主要发现

使用16S rRNA基因测序和细菌培养分析了81名患有癌症和未患癌症妇女的乳腺组织。在18到90岁的女性中，从乳房部位收集的组织中检测到了不同的细菌种群，主要为变形菌门。所有受试者都没有感染的迹象或症状，但细菌培养证实一些样本中存在活菌。

03

Urbaniak C, et al. The Microbiota of Breast Tissue and Its Association with Breast Cancer. Appl Environ Microbiol. 2016 Jul 29;82(16):5039-48. doi: 10.1128/AEM.01235-16. PMID: 27342554; PMCID: PMC4968547.

乳腺组织微生物群及其与乳腺癌的关系

主要发现

使用16S rRNA基因测序发现，女性乳腺癌患者的正常邻近组织和健康对照组织的细菌图谱不同。乳腺癌患者乳腺组织中的芽孢杆菌属、肠杆菌科和葡萄球菌属的相对含量较高。从乳腺癌患者乳腺组织中分离出来的大肠杆菌和表皮葡萄球菌可以诱导HeLa细胞DNA双链断裂。分析发现正常邻近组织和肿瘤组织的微生物群图谱相似。

04

Thompson KJ, et al. A comprehensive analysis of breast cancer microbiota and host gene expression. PLoS One. 2017 Nov 30;12(11):e0188873. doi: 10.1371/journal.pone.0188873. PMID: 29190829; PMCID: PMC5708741.

综合分析乳腺癌微生物群与宿主基因表达

主要发现

利用TCGA中668例乳腺肿瘤组织和72例癌旁组织的RNA-seq数据表征乳腺癌组织的微生物群。在肿瘤组织中变形菌门明显增多，而癌旁组织中放线菌门则明显增多。此外，基因集富集表明李斯特菌与参与上皮细胞向间充质细胞转化的基因的表达谱相关。流感嗜血杆菌可能存在于周围的基质中，并且与增殖通路显著相关。

 05

Banerjee S, et al. Distinct Microbial Signatures Associated With Different Breast Cancer Types. Front Microbiol. 2018 May 15;9:951. doi: 10.3389/fmicb.2018.00951. PMID: 29867857; PMCID: PMC5962706.

不同类型的乳腺癌具有独特的微生物群特征

主要发现

使用PathoChip对四种主要的乳腺癌进行微生物组多样性调查：内分泌受体(ER)阳性、三阳性、Her2阳性和三阴性乳腺癌。根据检测到的微生物群特征，对乳腺癌样本进行聚类分析，显示出三阴性和三阳性样本具有不同模式，而ER阳性和Her2阳性样本具有相似的微生物群特征。

 06

Costantini L, et al. Characterization of human breast tissue microbiota from core needle biopsies through the analysis of multi hypervariable 16S-rRNA gene regions. Sci Rep. 2018 Nov 15;8(1):16893. doi: 10.1038/s41598-018-35329-z. PMID: 30442969; PMCID: PMC6237987.

对16S rRNA基因多个高变区分析表征人乳腺组织的微生物群

主要发现

通过对16S rRNA基因的多个高变区(V2、V3、V4、V6+7、V8和V9)的检测，以及空芯针活检(CNBs)与外科切除活检(SEBs)样本的检测，发现V3区包含的乳腺组织微生物群信息量最大，CNB和SEB的样本数据没有显著差异。肿瘤和邻近正常组织之间微生物群相似性更高。还发现罗尔斯通菌属的存在与乳腺组织有关。

肺癌

 01

Apostolou P, et al. Bacterial and fungal microflora in surgically removed lung cancer samples. J Cardiothorac Surg. 2011 Oct 14;6:137. doi: 10.1186/1749-8090-6-137. PMID: 21999143; PMCID: PMC3212932.

肺癌手术切除样本中细菌和真菌的菌群分析

主要发现

对32例肺癌患者的组织样本，采用RT-PCR检测细菌和真菌。发现所有样本均检出支原体菌株。出现频率较高的菌株是表皮葡萄球菌、轻型链球菌和芽孢杆菌，其次是衣原体、念珠菌、李斯特菌和流感嗜血杆菌。

 02

Yu G, et al. Characterizing human lung tissue microbiota and its relationship to epidemiological and clinical features. Genome Biol. 2016 Jul 28;17(1):163. doi: 10.1186/s13059-016-1021-1. PMID: 27468850; PMCID: PMC4964003.

人肺组织微生物群特征及其与流行病学和临床表现的关系

主要发现

使用16S rRNA基因测序对165例肺癌患者的非恶性肺组织的微生物群进行分析。发现肺组织微生物群不同于口腔、鼻腔、粪便、皮肤和阴道中的微生物群，变形菌门是优势菌门(占60%)。微生物群的α多样性随着环境暴露而增加，如空气颗粒物、居住在低到高人口密度的地区，以及吸烟年限，而在有慢性支气管炎病史的受试者中出现下降。晚期(IIIB、IV)患者的肺组织中有更丰富的栖热菌属，而发生转移的患者中军团菌属含量更高。此外，非恶性肺组织比配对肿瘤组织具有更高的α多样性。

03

Greathouse KL, et al. Interaction between the microbiome and TP53 in human lung cancer. Genome Biol. 2018 Aug 24;19(1):123. doi: 10.1186/s13059-018-1501-6. Erratum in: Genome Biol. 2020 Feb 20;21(1):41. PMID: 30143034; PMCID: PMC6109311.

肺癌中微生物群与TP53的相互作用

主要发现

对33例对照和143例癌症患者的肺组织进行16S rRNA基因测序，并以TCGA中的肺癌RNA测序数据作为验证队列。发现正常肺组织的α多样性低于癌旁组织或肿瘤组织。特别是在鳞状细胞癌中，鉴定出一个独立分类群，其中食酸菌属在吸烟者中富集。这些细菌分类群，包括食酸菌属，在具有TP53突变的鳞状细胞癌亚组中表现出更高丰度，这种关联在腺癌中没有发现。

04

Peters BA, et al. The Microbiome in Lung Cancer Tissue and Recurrence-Free Survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Apr;28(4):731-740. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0966. Epub 2019 Feb 7. PMID: 30733306; PMCID: PMC6449216.

肺癌组织中的微生物群与无复发生存率

主要发现

对19例非小细胞肺癌患者的配对肺肿瘤组织和远端正常组织进行16S rRNA基因测序。发现正常组织中具有更高的菌群丰富度和多样性与下降的RFS和DFS有关，而对正常组织的整体菌群组成也是如此。在正常组织中，科里氏菌科丰度越高，RFS和DFS越高，而拟杆菌科、毛螺菌科和瘤胃菌科的丰度越高，RFS和DFS越低。肿瘤组织菌群多样性和总体菌群组成与RFS或DFS无关。肿瘤组织的菌群丰富度和多样性低于配对正常组织，尽管配对样本之间总体菌群组成没有差异。

结直肠癌

01

Castellarin M, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012 Feb;22(2):299-306. doi: 10.1101/gr.126516.111. Epub 2011 Oct 18. PMID: 22009989; PMCID: PMC3266037.

人结直肠癌中普遍存在具核梭杆菌感染

主要发现

使用RNA-seq筛选结直肠癌和配对正常组织，扣除宿主序列后发现具核梭杆菌序列在肿瘤中的表达明显高于对照。从冰冻肿瘤组织中获得了一株具有侵袭性的梭杆菌属分离菌。通过对99例受试者的定量PCR分析，证实具核梭杆菌在肿瘤组织中丰度更高，并且观察到与淋巴结转移呈正相关。

02

Kostic AD, et al. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 2012 Feb;22(2):292-8. doi: 10.1101/gr.126573.111. Epub 2011 Oct 18. PMID: 22009990; PMCID: PMC3266036.

基因组分析鉴定梭杆菌属与结直肠癌的相关性

主要发现

对9对肿瘤/正常组织进行全基因组测序表征结直肠癌的微生物群组成。发现并证实梭杆菌属在肿瘤中富集，而拟杆菌门和厚壁菌门没有出现在肿瘤中。

03

Gao Z, et al. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front Microbiol. 2015 Feb 2;6:20. doi: 10.3389/fmicb.2015.00020. PMID: 25699023; PMCID: PMC4313696.

微生物群失调与结直肠癌有关

主要发现

使用16S rRNA基因测序研究近端的和远端的结直肠癌组织和正常组织的微生物群。在结直肠癌患者中，厚壁菌门和梭杆菌门过表达，而变形菌门表达不足。此外，与癌旁组织相比，癌组织中乳球菌属和梭杆菌属的丰度相对较高，而假单孢菌属和大肠杆菌志贺菌属的丰度较低。同时，近端和远端结肠癌组织的总体微生物群构成相似，但某些潜在的致癌致病菌有所不同。

胰腺导管腺癌

Pushalkar S, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018 Apr;8(4):403-416. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134. Epub 2018 Mar 22. Erratum in: Cancer Discov. 2020 Dec;10(12):1988. PMID: 29567829; PMCID: PMC6225783.

胰腺癌菌群通过诱导先天和适应性免疫抑制促进肿瘤发生

主要发现

不管是小鼠还是人，胰腺癌组织中的微生物菌群都比正常胰腺明显丰富。与肠道相比，肿瘤胰腺中特定的细菌出现丰度升高。清除微生物群可以防止侵袭前和侵袭性胰腺导管腺癌(PDA)，而从患PDA的宿主中移植细菌会逆转这种保护。细菌清除与PDA肿瘤微环境的免疫原性重新编程有关，包括髓系抑制细胞的减少和M1巨噬细胞分化的增加，促进CD4+T细胞的TH1分化和CD8+T细胞的激活。细菌清除还可以通过上调PD-1的表达来实现靶向免疫检查点的免疫治疗疗效。PDA微生物群通过差异激活单核细胞Toll样受体，产生一种耐受性免疫程序。

结肠癌/胰腺导管腺癌

Geller LT, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160. doi: 10.1126/science.aah5043. PMID: 28912244; PMCID: PMC5727343.

肿瘤内细菌在介导肿瘤对化疗药物吉西他滨耐药中的潜在作用

主要发现

通过对小鼠结肠癌模型的研究，发现细菌可以将化疗药物吉西他滨代谢成它的非活性形式。新陈代谢依赖于长序列亚型的细菌酶胞苷脱氨酶(CDD)的表达，这种酶主要见于丙型变形菌纲。在结肠癌小鼠模型中，吉西他滨耐药性由瘤内丙型变形菌纲诱导，会因抗生素处理而消除。吉西他滨通常用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)，推测肿瘤内细菌可能与其耐药性有关。与此猜测一致，在检测的113例人PDAC中，86例(76%)呈细菌阳性，主要为丙型变形菌纲。

前列腺癌

Sfanos KS, et al. A molecular analysis of prokaryotic and viral DNA sequences in prostate tissue from patients with prostate cancer indicates the presence of multiple and diverse microorganisms. Prostate. 2008 Feb 15;68(3):306-20. doi: 10.1002/pros.20680. PMID: 18163428.

前列腺癌患者前列腺组织中原核和病毒DNA序列分析表明存在多种多样的微生物

主要发现

对30例癌症患者的170例前列腺组织进行16S rDNA基因序列扩增和克隆测序，发现83种不同的微生物；但细菌培养结果与16S rDNA检测结果不相关。

卵巢癌

Banerjee S, et al. The ovarian cancer oncobiome. Oncotarget. 2017 May 30;8(22):36225-36245. doi: 10.18632/oncotarget.16717. PMID: 28410234; PMCID: PMC5482651.

卵巢癌肿瘤生物群

主要发现

对99例卵巢癌样本和20个匹配的癌旁组织以及20个不匹配的对照样本的微生物群进行检测和验证，定义卵巢癌微生物组特征。结果显示，卵巢癌中有一组独特的病毒、细菌、真菌和寄生虫的特征。进一步分析表明，肿瘤样本的宿主基因组中存在特定的病毒整合位点，可能在致癌过程中起作用。

7种癌症

Nejman D, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020 May 29;368(6494):973-980. doi: 10.1126/science.aay9189. PMID: 32467386; PMCID: PMC7757858.

人类肿瘤微生物组是由肿瘤类型特异的细胞内细菌组成

主要发现

分析7种癌症类型（乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤）的1526例肿瘤及其邻近正常组织的微生物组，发现每种肿瘤类型都有不同的微生物群组成，乳腺癌的微生物群特别丰富和多样化。肿瘤内细菌具有代谢活性，主要存在于细胞内，在癌细胞和免疫细胞中都存在。肿瘤内细菌或其预测的功能，与肿瘤类型和亚型、患者吸烟状况以及对免疫治疗应答之间存在关联。

详细了解>> Science：1526份7类肿瘤组织实证肿瘤细胞和免疫细胞中存在细菌

33种癌症

Poore GD, et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature. 2020 Mar;579(7800):567-574. doi: 10.1038/s41586-020-2095-1. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32214244; PMCID: PMC7500457.

对血液和组织的微生物组分析或能作为癌症诊断方法

主要发现

对TCGA中来自10,481例患者，涉及33个癌种的18,116份全基因组和全转录组数据进行微生物序列分析。分析显示在大多数主要癌症类型的组织和血液中存在独特的微生物特征。对于ctDNA检测效果有限的Ia-IIc期和无可检测基因组改变的癌症，基于这些血液微生物特征构建的机器学习模型仍然具有预测作用。此外，仅用血浆来源的游离微生物核酸可以区分健康，无癌症个体和多种癌症患者。

详细了解>> Nature：Rob Knight团队发现血液和组织微生物组可诊断癌症|微生物专题

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