Dev Cell：哥大阙建文/浙大蒋明首次发现VEGF信号通路在内胚层起源器官中的功能

转载自：小柯生命

北京时间2021年5月18日晚23时，浙江大学医学院附属儿童医院蒋明研究员与美国哥伦比亚大学医学院阙建文教授合作在Developmental Cell杂志上在线发表论文——“VEGF receptor 2 (KDR) protects airways from mucus metaplasia through a Sox9 dependent pathway （link）”。

该研究首次发现了血管内皮生长因子信号通路（VEGF signaling pathway）在肺气道上皮损伤后再生和气道疾病病理过程中起重要的调控作用，为疾病的治疗提供新的思路和方向。

肺部与环境气体交换过程中，气道分泌的粘液可有效地吸附空气中的粉尘和微生物等有害物质,进一步通过纤毛运动清除,是呼吸系统重要的非特异性防御机制。粘液的产生和有效的清除取决于气道上皮粘液分泌细胞和纤毛细胞的动态平衡。气道疾病如哮喘（Asthma）、慢性肺阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）等，粘液化生特别是杯状细胞数量异常升高，导致气道粘膜发育不良，粘液分泌过多，粘液的生理特性和成分改变，进而致使患者气道阻塞、慢性感染，甚至死亡。当前气道祖细胞向粘液细胞分化的病理机制尚不明确，这极大地限制了相关治疗方案的开发和应用。

蒋明研究员团队结合小鼠模型和3D类器官培养，长期从事肺发育及肺损伤后再生的机制研究。在此研究中，研究人员通过对单细胞RNA测序分析令人惊讶地发现血管内皮细胞生长因子II型受体（VEGFR2，KDR or FLK1)在肺气道上皮Club细胞亚群中表达，且KDR与粘液相关基因的表达呈负相关。在利用萘(Naphthalene，NAPH)诱导的上皮细胞损伤及再生小鼠模型中，他们发现上皮再生过程中，KDR的表达显著升高及下游信号MEK/ERK通路激活，揭示了VEGF信号通路的激活可能是气道上皮损伤后再生所必需的。

通过一系列条件性敲除或抑制KDR、VEGFa、MEK1/2、ERK1/2等基因的小鼠结合气道上皮损伤模型显示KDR及其配体VEGFa或下游MEK/ERK的缺失可导致Club细胞过度分化为粘液细胞（主要是杯状细胞，Goblet cells），即粘液化生。

研究人员进一步表明，抑制VEGF信号可诱导转录因子Sox9在Club细胞中表达，而敲除Sox9可有效抑制由于VEGF信号失活所诱导的粘液化生。同时，在HDM诱导的小鼠哮喘模型以及H1N1病毒感染模型中，研究人员也发现VEGF信号通路的失活可能导致的粘液化生和过度分泌。这些发现证实了VEGF信号在气道损伤后再生及粘液化生中的作用。

图文摘要

作为对小鼠功能研究的补充，研究人员发现在人哮喘和囊性纤维化患者中，VEGFA、KDR和下游MEK/ERK活性的显著降低。通过对人小气道上皮细胞体外3D气液界面培养（Air-liquid interface culture, ALI），显示抑制KDR或者MEK/ERK信号通路可促进Club细胞分化为杯状细胞，与小鼠的研究结果吻合。

这项研究首次发现了VEGF信号通路在内胚层起源的器官中的功能。不同于目前主流的炎症及免疫反应的作用，研究人员将新颖的调控者VEGF信号通路引入了肺粘液化生发病机制领域。他们的发现对抑制呼吸道疾病的粘液化生提供了新的理论基础和治疗策略。

同时值得一提的是， 阙建文教授团队最近还在nature发了一篇有关于新冠肺炎（COVID-19）肺病理组织的单细胞测序文章——“A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19”，文章信息很丰富。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.04.027

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