撸猫不忘搞科研？单细胞解析猫猫花纹产生的模式 | 单细胞专题

当我们愉快地撸猫的时候，有没有想过，猫主子这一身好看的，让人目不转睛流连忘返的美丽花纹，到底是怎么产生的呢？（当然，如果你家里的猫主子是纯色，那么当我没说）不仅是猫，还有其他很多猫科动物，身上都披着不同形状的花纹，这种花纹究竟是怎么产生的呢？

1952年，图灵（对，就是那位著名的计算机科学之父）强势进入生物学领域，发表了一篇著名论文《The chemical basis of morphogenesis》（形态发生的化学基础），通过数学抽象的方法，以化学物质相互反应并在空间中产生扩散的规则描述了自然界中各种条纹、斑点图案的产生，这种规则被后世称作“图灵模式”（Turing patterns），或者叫“图灵反应-扩散机制”（Turing reaction-diffusion mechanism）。这篇论文对后世产生了相当大的影响，生物学、化学、数学等等领域都有相关的应用。在后续的海量研究中，人们发现，鲨鱼的牙齿、鸟类的羽毛、河豚的皮肤等形成过程可能都遵循着图灵模式的相关规则。当然猫猫的毛色可能也与图灵规则离不了关系，但是有没有一些更深入的机制，来告诉我们猫猫的毛色是如何形成这种深浅相间的奇妙花纹呢？当然了，生物学问题可以通过数学的手段进行假设，但是还是要通过生物学的方法进行验证。研究者通过单细胞测序等一系列手段，最终锁定了猫猫毛色发育过程中的分子生物学机制、以及对应的核心信号通路。研究结果刚刚发表于Nature Communications。（可能大家会比较关心取样是否会伤害到猫猫的问题，本项目是在做流浪猫绝育的时候，从那些不能继续发育的胚胎中取样的。） 

研究首先发现，在猫猫胚胎发育的一个阶段（Stage 16，相当于小鼠胚胎的E15期），胚胎的表皮厚度会发生一定的变化，一部分区域会增厚，并且在后续发育过程中产生不同颜色的毛囊，与日后的毛色花纹相一致。这种花纹会受到一个基因Taqpep的调控，该基因突变型与野生型的猫猫花纹会有很显著的差异。（如下图TaM和Tab） 

猫猫毛色发育的基础

为了验证这种厚薄差异是否是在之前的分子机制中形成的，研究者对三个不同发育时期（stage 15a，15b，16a）猫猫胚胎皮肤的基底角质细胞basal keratinocytes进行了富集之后做了单细胞测序，从结果中我们可以看到，基底角质细胞聚在一群，其中又区分出Dkk4基因高表达或者低表达（蓝色和绿色的细胞群）。从表皮厚薄与Dkk4基因表达的关系中我们可以看出，这个基因的表达高低与表皮的厚薄呈现出非常明显的一致性。而且随着发育阶段的推进，Dkk4基因高表达的基底角质细胞数量越来越多。
通过比较Dkk4基因高低表达的细胞其他基因的表达情况，我们可以看到WNT信号通路呈现非常明显的差异。Dkk4分子是WNT信号通路的抑制因子，而Wnt分子（如Wnt5a和Wnt10b）是Wnt通路的激活因子，在相关的研究中，曾报道过这两个激活因子作用范围非常小，而抑制因子的作用范围较大，从而导致了近程激活和远程抑制机制共同作用下，猫猫皮肤不同区域的毛色发育发生差异。Dkk4分子的迁移和作用，更是符合图灵反应-扩散机制，造就了猫猫美丽迷人的图案。 

Wnt信号通路的差异以及激活-抑制因子不同的作用模式

是的，本研究中我们再一次看到了Wnt信号通路在不同的发育过程中扮演核心角色，也同样再一次看到了单细胞测序作为核心技术手段大放异彩。当然了，在这背后，更离不开我们精心的实验设计和吸引人的生物学故事。（不禁看了身边的猫主子，咱们啥时候也发一篇？）

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