Cell2location：在空间转录组数据中精确定位细分的细胞类型 | 空间转录组专题
组织中细胞类型的空间位置是决定细胞间相互作用和功能的重要决定因素。空间组学技术为解析组织中驻留细胞的架构带来了无限的可能性。当下，对于空间组学技术，一大挑战是如何在组织中完善地定位不同类型的驻留细胞。囿于空间转录组学的分辨率限制，利用计算手段整合单细胞数据与空间转录组数据来解析组织中的细胞成分与分布是当下细胞图谱研究中的重要策略，但仍有一些关键问题亟待解决。首先，每个空间转录组的测序单元（如10x visium的单个spot）中往往含有多种细胞类型；另外，空间组学数据变异成分多样，包括不同组织位置中细胞数量的差异，不同细胞类型中总mRNA的差异，以及由于切片厚度过薄（一般为5-30µm）导致获得的细胞成分比例不同（细胞的平均直径在5-200µm）。因此，开发计算工具时需要适宜的模型充分考虑上述因素带来的影响。
为了解决以上的问题，2022年1月13日，英国Wellcome Sanger研究所的研究人员在Nature Biotechnology上发表了题为“Cell2location maps fine-grained cell types inspatial transcriptomics”的论文。研究开发了Cell2location这一工具，该工具基于贝叶斯模型，可以整合空间转录组及单细胞数据，全面地在不同组织中定位各种细分的细胞类型。
图1展示了Cell2location工具分析的主要步骤。首先，利用单细胞数据，估算细胞类型和表达特征，例如通过聚类识别细胞类型及细胞亚群，然后估算平均聚类后的基因表达谱。考虑到测序方法及批次效应可能给单细胞数据带来的聚焦性及过离散现象，这一步中主要运用负二项回归的方式（negative binomial regression）。第二步则是利用这些细胞表达特征信息，在空间转录组数据中分解mRNA计数结果，估计每种细胞类型在每个空间位置单元中的相对和绝对表达丰度。总的来说，Cell2location提供了一种可靠的途径来处理模型中的不确定因素，可以解释细胞类型丰度的线性依存关系。相比于其他的联合分析工具，Cell2location体现了更高的运算效率。
研究在三种不同的组织中测试了Cell2location的分析效果。在小鼠大脑样本中，在丘脑和下丘脑区域中鉴定到了结构特异性的星型细胞。在人类淋巴结样本中，空间定位分析得到了一种珍稀的原始B细胞亚型。在人类肠道样本中，解析了淋巴滤泡中的免疫细胞细分群体。这些结果均表明，Cell2location是一种可靠且有效的空间-单细胞联合分析工具。
图2 小鼠大脑结构特异星型细胞的鉴定
Cell2location基于Python开发，项目细节公布在Github（https://github.com/BayraktarLab/cell2location#Installation）上可供下载。
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