最大规模的基因组关联分析为认知克隆性造血提供新见解|医学DNA专题

论文标题：Genome-wide analyses of 200,453 individuals yield new insights into the causes and consequences of clonal hematopoiesis

刊登日期：2022年07月

影响因子：41.307

研究机构：英国国家健康研究所

主要技术手段：全基因组测序

背景

克隆性造血 (Clonal hematopoiesis, CH) 通常是由体细胞突变驱动造血干细胞（HPSC）的髓细胞增生，会增加患血液系统及一些非血液系统疾病的风险。虽然CH是由其与体细胞突变的关联来定义的，但它的发展受非突变因素和可遗传基因组的共同影响。近日，由多所研究机构的研究团队，对来自200,453名个体进行了全基因组关联分析，为认知CH提供了新见解。该研究揭示了与CH相关的多个胚系基因位点，以及CH与多种风险因素（吸烟、端粒长度、饮酒和肥胖等）的潜在因果关系，为预防和早期发现包括白血病在内的癌症提供理论支持。

主要研究内容

1. 按年龄和性别划分CH总患病率和基因特异性患病率

为了识别CH个体，作者分析了来自不同血统、年龄在38 ~ 72岁之间的200,453名参与者的血液全外显子组测序数据(图1 a-c)。结果表明CH患病率上升在不同驱动基因之间存在差异(图1d)，女性和男性受到的影响相似(图1 d)。但是不同性别存在显著的基因水平差异(图1e)，反映了这些基因水平频率在髓系恶性肿瘤中具有性别特异性差异。

  图1样本来源以及按年龄性别的划分的CH患病率

2. CH与多种性状特征和疾病之间的关联

研究人员通过对200,453名参与者进行了以CH为结果的回归分析，发现CH发生与年龄、慢性炎性刺激和吸烟等因素相关。CH发生率会随着年龄增长每年增加6.7%的风险，并且普遍存在的高血压与CH状态有关。值得注意的是，在自称从不吸烟的人中也观察到与肺癌及其他癌症的关联，确定了以及CH状态与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的较低流行水平相关(图2a)。

研究人员还进行了一项关于新发疾病的全表型关联研究，发现CH患者的髓系恶性肿瘤发病率较高，并且其他血液系统和非血液系统肿瘤(包括淋巴瘤、肺癌和肾癌)的风险也显著增加。此外，研究者还发现了CH与心力衰竭和心房颤动的关联，表明CH增加了各种原因导致的死亡风险(图2b)。

图2 CH与多种性状/疾病之间的关联

3. CH的遗传力和细胞类型富集

对CH风险的遗传决定因素分析显示，受人口结构影响，CH的狭义(相加)遗传度为3.57%。我们将遗传度划分为在从220个细胞类型特异性注释聚集的10个细胞类型组中观察到的4个主要组蛋白标记，发现在造血细胞富集的组蛋白标记中，多基因CH信号强富集 (图3a)。之后，作者将CH的遗传度划分为不同造血祖细胞和谱系中的开放染色质状态区域。在HSC、共同淋巴和髓系祖细胞、多能祖细胞和红系祖细胞以及B细胞的可及染色质区域中CH遗传显著富集(图3b)，表明CH相关性对HSC/祖细胞群体发挥较大的生物学效应。

图 3 CH多基因信号的细胞类型特异性富集

4.与CH风险相关的胚系基因位点

研究人员基于200,453名参与者的遗传数据绘制了遗传性易感性图谱，揭示了CH驱动基因与克隆大小的相关性的异质性，并通过功能注释揭示了包括CD164、ATM和SETBP1可能的新CH易感基因。新基因位点与DNA损伤修复（PARP1、ATM、CHEK2）、造血干细胞迁移/归巢（CD164）和骨髓肿瘤发生（SETBP1）有关。其中部分关联具有CH亚型特异性，包括TCL1A和CD164的变体与DNMT3A-和TET2-突变的CH（两个最常见的CH亚型）呈负相关。

图 4 胚系遗传变异和5个CH性状之间的全基因组关联

5. 基因水平关联和网络分析

研究者使用MAGMA和SMR两种方法对5个CH性状进行了基因水平的关联分析，发现一个在6p21.1区域的CRIP3基因在基因水平上与全基因组显著相关(图 5a)。通过构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络显示，主要枢纽节点为TERT、PARP1、ATM和SMC4(图 5b)，其中FANCF和PTCH1均与急性髓系白血病发病机制有关。

图 5 基因水平关联和PPI网络分析

6. 孟德尔随机化(MR)分析

为了评估CH发生的风险因素和后果之间的因果关系，研究人员整合几个大型的GWAS数据集对CH与5个性状的关联一致性检验，进行了MR分析。结果表明， CH的遗传易感性与骨髓增殖性肿瘤(MPN)风险、内在表观遗传年龄加速和基于血液的表观遗传钟之间的关联最大(图6a)。CH的遗传易感性增加了肺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔癌/咽喉癌和子宫内膜癌的风险(图6a,b)。另外，在细胞因子/生长因子中，总体CH的遗传易感性与循环干细胞生长因子β的升高相关。以上结果表明，CH的遗传易感性可能是其他癌症发展的生物标志物。

图6具有OR标记或指数β系数标记的森林图

总结

（1）揭示了由CH驱动基因和克隆大小引起的关联异质性，并通过功能注释发现了可能的新的CH易感基因，提供了稳定的GWAS标记；

（2）表明了CH的遗传易感性不仅与MPN风险相关，而且还增加了肺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔癌/咽癌和子宫内膜癌的风险，并强调了吸烟和较长的端粒长度是CH的因果风险因素；

（3）发现了CH与基于血液的表观遗传时钟的关联可能是从CH到表观遗传年龄加速方向的因果关系；

（4）阐明了之前未报告的CH遗传易感性与心房颤动风险之间的关联，为CH的病因和后果提供了见解，为预防和早期发现包括白血病在内的癌症提供支持，对人类健康和老龄化具有意义。

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