用户案例NSR(IF=23)暨南大学张力课题组发现调控社交的杏仁核神经元集群 | 转录调控专题

论文标题：Amygdala neural ensemble mediates mouse social investigation behaviors

刊登日期：2022年08月

发表杂志：National Science Review

影响因子：23.178

研究机构：暨南大学粤港澳中枢神经系统再生研究所

技术手段：单细胞转录组（smart）测序、联川生物Omicstudio云平台

文章架构：

研究背景：

人类和啮齿动物生来都会对同种个体表现出社交兴趣，这种与生俱来的社交行为由神经回路和神经内分泌因素共同调节。杏仁核作为整合情绪信息的关键区域，也参与了社交互动。近年来的神经科学研究揭示了诸多和社交行为相关联的脑区如前额叶皮质、海马体、下丘脑等，同时也发现了多个对于社交功能至关重要的神经内分泌激素，包括催产素（Oxytocin）、抗利尿激素（Vasopressin）等。但是对于杏仁核这一和动物情感功能相关联的脑区，是否在神经多肽相关的社交调控中发挥作用，还不得而知。

主要研究内容：

1. SCT在BLA中表达，并介导先天的社交行为

图1 SCT的表达和社交相关功能

该研究首先建立了SCT-IRES-Cre转基因小鼠品系，通过与报告小鼠双转杂交，从细胞水平发现了分泌素（SCT）在基底外侧杏仁核（BLA）部分兴奋性神经元的特异表达（图1a-e）。针对该基因的定点敲低，则显著抑制了小鼠在不同范式中的社交偏好，提示其对于社交功能的调控作用（图1f-p）。上述结果表明，BLA中的SCT对于小鼠与生俱来的社交接近行为是必要的。

2. BLA^SCT+神经元正向调节社交互动

图2 BLA^SCT+细胞活动与社交行为相关

图3 BLA^SCT+神经元促进社交互动

研究者将BLA^SCT+神经元的细胞活动与社交行为相关联，发现与空笼中的小鼠相比，社交小鼠表现出更多激活的BLA^SCT+细胞（图2a-c）。结合对BLA^SCT+神经元进行的在体记录，发现此类神经元集群的兴奋，直接促进了小鼠的社交偏好（图2d-h）。

通过表达通道视紫红质-2(ChR2)的细胞类型特异性操纵策略，进一步验证了BLA^SCT+神经元在社交互动中的作用，并且细胞的激活强烈增强了社交嗅探行为（图3a-d）。另一方面，光刺激显著抑制了实验鼠的社交兴趣，而这种兴趣在去除光刺激后迅速恢复（图3e-l）。综上所述，BLA^SCT+神经集成被社交线索激活，促进了与生俱来的社交行为。

3. SCT定义了两个不同的BLA神经元亚群

图4 BLA^SCT+和BLA^SCT-神经元对社交互动的不同调控

BLA^SCT+细胞在调节社交互动中的作用并不能完全支持这种神经丛在行为调控中的特异性，因为BLA中的其他兴奋性神经元(BLA^SCT-)也可能参与这一过程。为了解决这个问题，研究者设计了第二组携带CaMKIIα-ChR2的AAV载体，Cre重组酶可抑制其表达（图4a）。在BLA^SCT细胞中表达ChR2后，一系列行为测试发现BLA^SCT细胞的激活诱导了焦虑样行为（图4b-e）。BLA区域两种不同兴奋性神经元，即BLA^SCT+和BLA^SCT-细胞集群的顺次选择性光遗传刺激，有力的证明了这两类细胞集群在社交活动中发挥拮抗作用（图4f-k）。

图5 SCT定义了两组具有分子和电生理特性的BLA神经元

研究者进一步对BLA^SCT+和BLA^SCT-细胞集群的分子和环路连接特性进行解析。基于单细胞smart测序的研究发现，BLA^SCT+细胞在分子表达谱上和BLA^SCT-细胞存在明显差异，主要表现在高富集表达和神经内分泌相关的通路。而对两类细胞的环路连接进行解析，则发现，BLA^SCT-细胞多数支配了BNST、海马等皮层下核团，而BLA^SCT+集群则存在较多向mPFC区域的投射。

4. BLA^SCT神经元驱动杏仁核-前额叶回路调节社交行为

图6 BLA^SCT+→mPFC通路调节社交互动行为

由于mPFC已被认为在社交行为中发挥作用，研究者接下来检验了BLA^SCT+→mPFC通路是否与社交互动调节有关。

在将依赖Cre的ChR2感染BLA^SCT+细胞后，将一根光纤植入mPFC区，以刺激源自BLA的轴突终末(图6a)。使用与躯体操纵中相同的实验方案，激活BLA^SCT+→mPFC末端延长了社交探索分析(图6c-d)或三室分析(图6e-f)中的社交嗅探持续时间。光介导的对这些纤维的抑制(图6g)也模仿了胞体操纵的效果，暗示了对社交兴趣的抑制(图6h-k)。

5. 外源性SCT促进幼稚型和自闭症谱系障碍（ASD）小鼠的社交行为

图7 

基于分子-环路水平对SCT及其介导的神经元集群调控社交功能的证据，研究者同时对正常小鼠和具有社交缺陷的MeCP2敲低小鼠进行了干预。通过AAV介导过表达体系，实现SCT在BLA区域的高丰度释放。结果发现，SCT可以有效改善社交缺陷小鼠的BLA-mPFC环路活动性，并改善其社交偏好。这表明BLA^SCT+和mPFC细胞之间存在单突触兴奋性联系。综上所述，研究者通过分子、生理、解剖和行为证据共同确定了两个相互排斥的BLA亚群，其中BLA^SCT+通过其mPFC投射介导社交行为，而BLA^SCT-细胞主要能够对抗社交兴趣的焦虑神经元。

总结

该研究结果确定了一个具有独特分子、生理和解剖特征的BLA神经元组合，并能促进社交行为。这些证据为我们理解BLA是环境刺激和内部状态的汇合中心之一提供了新的见解。另一方面，这种由SCT介导的杏仁核-前额叶回路的功能相关性为临床中缓解社交功能缺陷提供了更多的可能性。

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