港粤研讨会 | 癌症早筛及诊断的技术趋势及投资价值
基础科学驱动价值投资
港粤资本
专注前沿生物及医疗技术方向的股权投资
旗下PIPE投资基金、跟投基金、产投基金
重点布局医疗健康、新材料领域的创新公司
投资好行业中的好公司。
极速BP通道：bp@ifsc-gd.com
这场历程2个小时的线上研讨会共有超30位嘉宾参与，港粤资本、艾米森、迈森致远、昂凯生命、凯普生物等为我们带来了精彩的分享及见解，吸引到了华大基因、艾德生物、默克中国、深圳大学、山东大学深圳研究院等上市公司高管及高校研究人员，以及淡水泉投资、云锋基金、松禾资本等国内医药领域投资机构代表参与，一起积极讨论和交流，聚焦、精炼，本文便是对研讨会干货内容进行的实录，Enjoy~。
癌症早筛领域的投资机会
许 越
港粤资本，投资副总监
港粤资本在医疗健康领域，现重点关注体外诊断、生物芯片、生物医药、合成生物等领域的投资机会，发掘“科技企业家”。
01
早期筛查的价值和市场规模
早筛的价值：在常见癌症中，肿瘤1期的治愈率高达90%，而3期下降到40%以下，4 期为15%以下，结论就是癌症I期生存率远高于晚期IV期生存率。而我国约60%癌症患者被发现已是中晚期，导致我国癌症五年生存率仅为39%远低于美国的68%。早期癌症筛查可以极大帮助癌症患者提高生存期和质量，并且有望最终可以成为克服癌症的关键方式。
市场规模：目标人群、渗透率和单次价格三个指标预估，市场规模至少在千亿，空间大。
癌症筛查技术对比：癌症发生最开始是基因水平上变异，然后到细胞水平的变异，最后是组织水平的变异。目前肿瘤早筛的手段非常有限：
• 易感基因检测（只能检测遗传的基因突变，不能判断当下是否癌变）。
• 血清肿瘤标志物（甲胎蛋白、癌胚抗原等，准确率低，假阳性率、假阴性率高），主要用于癌症人群治疗后的预后评估，不太合适早期检测。
• 影像检测PET—CT（难以发现早期癌变，有辐射）或者是X光/核磁共振（难以发现早期癌变）或者是穿刺活检（难以发现早期，患者痛苦）。
02
液体活检成为肿瘤早筛新趋势
液态活检是一种非侵入式的体液测试（血液、唾液、尿液、粪便等），用于实现对癌症患者的早期筛查，被MIT评选的2015年十大突破技术。
• 循环肿瘤细胞，CTCs（circulating tumor cells），监测从原发肿瘤甚至是转移形成的新肿瘤上掉落下来，进入到患者的外周血循环系统中的恶性肿瘤细胞。
• 循环肿瘤DNA，ctDNA（Circulating tumor DNA），监测肿瘤细胞破裂掉落下来的带有肿瘤信息的DNA片段。
• 外泌体，细胞分泌的或破裂后释放的盘状囊泡，外泌体所含信息丰富，携带着癌细胞DNA、RNA和蛋白质等信息。
一、循环肿瘤细胞(CTC)检测能识别出影像检查无法发现的超早期微小癌细胞，具有肿瘤来源特异性
• 分析CTC主要两个步骤：循环肿瘤细胞的富集（分离）与鉴定。
• 两个难点：（1）几十亿个细胞只有几个细胞是CTC，难富集与分离；（2）富集分离后需要准确判断该细胞是否为真正的CTC，难鉴定，鉴定技术包括免疫荧光、PCR、荧光原位杂交FISH、二代测序等。
二、ctDNA检测肿瘤信息的DNA片段，可全面反映肿瘤突变信息
• ctDNA的检测两种方法：第一种是基于DNA复制的PCR技术，包括扩增和荧光信号分析两部分，例如数字 PCR、BEAMing技术、ARMS技术等。第二种是基于高通量测序的检测技术，这种方法可以同时选定多种肿瘤基因进行测序，测序效率更高。比如，基于高通量DNA甲基化测序。
03
液体活检技术的临床应用及产业应用
产业上，现阶段基于液体活检技术的企业基本集中于做肿瘤市场中后端的个性化医疗。肿瘤早筛企业还没有出现显著的龙头，产业将随着消费者更具肿瘤早筛意识以及癌症早筛公司产品的产品力增强而逐步发展，重点关注：
• 产品性能方面：患者临床测试样本量的丰富度、是单癌症产品还是泛癌症更具普适性的产品。
• 技术方面：可以找到突变信号或者标记物，模型的生物信息、AI等算法能力。
• 商业化：特异性、灵敏度数据如何，拿证时间、商业策略等等。
癌症早期无创筛查技术原理及前景
张良禄 博士
艾米森，创始人
张博士，高级工程师，光谷3551创业人才、黄鹤高层次创业人才、中国抗癌协会胃癌标记物协作组委员、中国中西医结合学会肿瘤分子诊断专家委员会委员。
01
癌症早筛的产品特点与技术挑战
癌症早期筛查的属性：家庭和个人最大刚需点在于减轻痛苦，医疗系统追求先进性、学术指南、未来的影响力，对于政府讲究筛查大面积的人群覆盖和性价比：
• 刚需程度：家庭对癌症早筛不能产生刚需，主要还是生活改善的角度。医疗机构主要还是建立学术权威，建立流程标准和学术标准。国家才是真正刚需的事情，因为国家医保费用支持是有限的，追求卫生经济学的是极度追求的。
• 价格：个人和政府对价格敏感，医疗系统对价格相对不敏感。
• 性能角度：大众和家庭对产品性能有过度追求，但又不能很好的评价产品的性能，不太能对性能评价，对性能不敏感。政府和医疗机构对性能要求高。
• 便利性和产品体验：家庭对便利性极度追求，意在减轻痛苦，而政府和医疗机构对便捷性要求不高，体验不太追求。
癌症早筛产品的特点：
• 早期：癌前病变或早期癌变，在未出现临床症状之前发现。
• 准确：高敏感性，尽量对癌症不漏检；高特异性，减少错检。
• 无创：无创伤或痛苦，不造成实际损伤；没有侵入性，提高依从性。
• 便宜：价格便宜，适合大范围应用推广；国家医保能够承受，集采进一步降价。
癌症早筛技术进展：
肿瘤标记物：领域出现了更替，从最早期的脱落细胞，到现在的ctDNA，CTC以及外泌体，技术不断提升。
标记物的类型：基因甲基化、基因突变、蛋白标记物以及代谢产物、呼出气体VOCs等。
检测平台：基因芯片、荧光PCR、数字PCR、二代测序或者质谱/色谱平台技术。
标记物类型：基因突变和基因甲基化是当前最主流的标记物类型。基因突变往往是单位点突变，而基因甲基化多位点改变，具有很好的组织特异性以及部位的共有性，更适合检测，奠定了基因甲基化在癌症筛查产业转化比较集中的一个原因。目前抑癌基因的甲基化以及原癌基因的去甲基化，都是导致癌症发生发展的重要原因。
甲基化多靶点联合检测是早筛产品方向：靶点的检测数量来看，联合检测代表产业化的方向。
02
艾米森癌症早筛技术平台
公司技术平台包括Biomarker库建立、异常信号富集、样本处理体系、多重PCR检测平台以及自动化方面来进行整合的检测，已经开发的癌症类型覆盖结直肠癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌等癌症。
针对结直肠癌，公司爱长康产品（粪便NDA检测）采用双靶点进行检测，敏感性93.4%，特异性94.6%，尤其是对于癌前病变，检出率也可以达到67%。
DNA甲基化在多癌症无创早期筛中的前景应用
夏渝东 先生
迈森致远，创始人
毕业于南开大学，曾任深圳华大基因研究所研发负责人，具有十余年基因组学、表观基因组学和生物信息学的研究经验，在国际顶级SCI期刊发表文章30余篇。
01
癌症早筛的样本选择与技术选择
癌症早筛重点：选择什么样的样本去做筛查。癌症早筛样本需要具备安全无创（非侵入性）、采样方便、运输便捷、信息完整这四个特征。
具有这四个特征主要是痰液、尿液、粪便以及血液。血液含有最完整的信息，包括DNA、RNA、蛋白、代谢物等，但干扰因素也最大。痰液、尿液、粪便等样本直接源于癌症组织部位，局限于特定癌种。
技术选择：DNA甲基化是最有潜力的癌症早筛标记物，主要特点包括：
DNA甲基化参与胚胎发育，调控组织分化
（1）DNA甲基化参与器官组织的发育，广泛存在。动物和人在胚胎发育的过程当中，会实现去甲基化，整个基因组层面的DNA甲基化会变为0，囊胚期DNA甲基化会继续参与到组织器官分化中去。
（2）在癌症早期发生阶段，DNA甲基化便会变异。主要表现癌基因去甲基化，抑癌基因高甲基化。甲基化的异常修饰在整个基因组是普遍存在的，而且这些异常修饰在早期就会发生，以结直肠癌为例，在早期息肉阶段甲基化就会开始出现异常变异。
（3）DNA甲基化修饰稳定且位点多，易进行检测，且DNA甲基化有癌症特异性和器官组织特异性。
02
癌症早筛的行业选择和机遇挑战
行业选择：行业已将DNA甲基化作为癌症早筛和辅助诊断最佳标志物。DNA甲基化以美国的Grail为代表，Grail研发测试：DNA甲基化优于其他血液标记物，更适合用于癌症早筛和病灶定位。
DNA甲基化在多癌症无创早期筛中具有广阔的应用前景：
（1）可以实现一管血筛查多癌症，并进行病灶定位。
（2）可以开发单癌种筛查产品，进行临床辅助诊断。
机遇挑战：用DNA甲基化进行癌症早筛或辅助诊断能否毕其功于一役：
Q：DNA甲基化变异在癌症中普遍存在，所有癌种都能实现便捷采样吗？
• 能够进行便捷采样的也只有结直肠癌、膀胱癌、子宫颈癌，还有很多的癌症并不能够直接的采集到病灶组织DNA，这也就是为什么真正能够运用到临床、走向家庭的筛查产品是结直肠癌产品。因为通过粪便的采集，DNA直接源自于肠道，但实际上可以通过血液去检测其他的多种癌症。
Q：基于血液cfDNA检测，存在哪些问题？
• 血液检测基因数量有限，如检测结直肠癌的SEPT9、SDC2、SHOX2、PTGER4等基因。癌症甲基化是普遍存在的，但核心的问题是癌症患者存在异质性，不是所有的癌症患者都出现这特定一两个基因的甲基化变异或者对于特定的一两个基因甲基化变异，可能并不是只在同一个癌症当中所出现，会造成早筛灵敏度和特性性相对会偏低。
• 白细胞甲基化是否会干扰检测等。因为血液cfDNA检测，白细胞假象出现一个较大的干扰。
Q：一管血筛查癌症就要实现了吗？
• Grail最新数据：对I–III期癌症的敏感性为43.9％，I–IV期敏感性为54.9％，在检测到癌症信号时，该检测以93％的准确度定位癌症的组织起源
• 在癌症早期和癌前病变阶段可以检出来，用户受益才是最大。
03
迈森致远在做什么，未来要做什么
迈森致远基于血液做癌症无创早期筛查，利用cfDNA甲基化、上万个marker、智能AI的技术，实现一管血筛查癌症，并进行病灶定位，实现癌症早发现。
产品涵盖19种癌症的甲基化标记物，灵敏度90%，特异性99%，已帮助多位用户，发现癌症或癌前病变。
圆桌论坛：癌症早筛的市场及技术探讨
圆桌论坛环节，港粤资本管理合伙人刘泽山进行圆桌主持，五位参会嘉宾齐聚一堂，一起碰撞癌症早筛的创业与投资，解读技术和市场，干货满满，我们摘要了精华部分：
港粤资本管理合伙人刘泽山从市场角度咨询三位创始人，癌症早筛在当下最棘手的问题是什么？
艾米森创始人张良禄：癌症早期检测，当下最大的一个问题在于民众早筛的意识，对本身癌症疾病是不是能防控？能不能被检测出来？自身是否有必要来进行筛查？等存疑。我国对癌症的防控以及意识的普及做的并不够充分，而医疗系统中，医生忙于看病治病，已消耗精力。
所以，中国在起步阶段，商业逻辑区别于美国，不一定要先大范围筛查，而是找到更精准的用户群体进行检测，帮助医疗环境进行癌症筛查的推广普及，进行市场教育。
迈森致远创始人夏渝东：除市场教育程度低以外，也存在技术方面的原因，还缺乏拥有高灵敏度、高特异性，又采样便捷、价格低的筛查产品，这也是技术所制约的。如果有好的产品，会有很多用户愿意给自己和家人做筛查，愿意买单，当前创业公司需要去弥补技术产品跟市场中间的鸿沟。
昂凯生命创始人赵辉：技术和产业的对接，是共同面临的问题。早期市场接受度不够，人们不知道有这么一个好的产品。昂凯生命希望做一个普筛的产品，不针对某一个阶层，用低成本的产品去满足人们的需要，做到普适性。
港粤资本管理合伙人刘泽山从技术和生物学机理角度请教两位产业专家，癌症早筛是否真正能够在癌症早期查出患者的病症，是否有了非常明确的探索方向？
凯普生物实验室主任徐锋：癌症早筛从已有的文献、各方的数据研究，部分的产品得到了国家的许可，这是一个确定的理念，甲基化是适合癌症提示的指标。现有问题是，创业公司所提供的产品不能匹配产品给民众带来的期望值，建议企业家在期望值中间做些工作，把桥梁搭建起来，满足期望值。
港粤资本投资副总监张靖波：早筛产品的机理还是比较清晰，因为本质上癌症是由基因层面出问题引起，某些基因会引起基因突变，某些甲基化会引起基因的过表达，再引起癌症驱动基因造成癌症生成。但同时有很多机制没搞清楚，因为癌症可以有上百种的不同组织，不同组织里面的癌细胞也有很多种，突变几率不太一样，把每一个甲基化位点或基因突变位点跟每一种癌症全部联系起来有难度，但从概率上可以做到，比如某一基因某一位点，预测某个癌症的比例是60%，而从多维度考虑，集合几十个基因突变可以把准确率提高到90%以上，包括可以经过大数据或人工智能的验证以及在人群里面去反复的验证和修正。
港粤资本管理合伙人刘泽山提问到产品成本有没有一些解决的途径和办法，是否有可探索的路径？
艾米森创始人张良禄：产品质量有保证的情况下，成本是非常核心的点。成本因素，目前还不能够去控制像流通端或者医疗端的利润分配，更多的要去优化企业自身的成本结构：
（1）用技术去降维，尽可能用现有低成本的平台技术，比如特定癌症类型或者单一癌症类型，荧光PCR就相对NGS更具有优势，产品成本低。
（2）流程或者工艺方面，要考虑产品的便捷性和通量，以降低医疗系统以及医学检验中心的检测成本，提高他们的效率。
（3）产品快速的市场化，比如产品能够进行大批量的生产制造以及销售，是降低成本最重要的一个环节。
昂凯生命创始人赵辉：从成本上来说：（1）人力，甲基化检测可能是普通的肿瘤标志物人力需求的几倍。（2）技术平台需投入大量的成本。NGS可以通过多个基因的靶标检出，提高准确率和检出率，但是NGS很难把成本降下来，因为ctDNA含量极低，测序深度要大规模的增加，增加了检测成本。
迈森致远创始人夏渝东：企业成本控制主要在于平台的选择以及技术方法的优化。荧光PCR技术成本是更低的，但是NGS对于检测多基因多靶点有优势。如果核心的探针、试剂可以国产化，成本可以降到跟荧光PCR同水平。
同时需要考量产品的特性。如果直接采自于病灶组织的样本，或者粪便、尿液，荧光PCR就可以覆盖2~3个基因，但血液筛查其他癌症需要用NGS多基因多靶点，就要在保证灵敏度和特性的情况下，去降低成本。
港粤资本将围绕前沿技术，举办不同主题的生物医药技术研讨会，我们下一期将针对生物医药领域的其他方向做探讨，具体时间跟话题请留意港粤资本公众号或添加“投行哥”微信关注。
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