【Science】从转基因猪身上移植皮肤、神经可以帮助人类，但异种器官移植新时代还未到来

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作者：Daisy

导读：11月1日，研究人员在《Science》上发表的研究表明，上个月发表的首例猪肾移植到脑死亡人体未出现排异反应，经过改造的基因工程猪——一种编码alpha-gal（名叫alpha-gal的聚糖）的基因（会导致人类对猪器官的抗体介导的急性排斥反应），在供体猪的体内被去除，可以作为皮肤和神经移植物的捐赠者，长期心脏瓣膜的提供者，以及无过敏肉类的来源。但是这项研究并没有带来什么跨物种器官交换，现在只不过是对脑死亡的人异种移植的短期评估。异种器官移植可能会引起严重的排斥反应，造成自身的免疫细胞的杀伤；其次，可能存在病毒，给受体造成不可估量的伤害等等，真正的异种器官移植还需要大量科学实验和数据。

另一些人说，尽管研究负责人宣称这项手术为“器官无限供应带来了新希望”，但上个月广为宣传的将基因改造猪的肾脏移植到脑死亡的人类受体身上的做法，并没有带来什么跨物种器官交换。尽管如此，基因工程猪在今天的用途可能不那么浮华：作为皮肤和神经移植物的捐赠者，长期心脏瓣膜的提供者，以及无过敏肉类的来源。

异种器官移植，是用手术的方法将某一种属个体的器官或组织移植到另一种属个体的某一部位。科学家在动物身体上培育出新的器官，这些器官覆盖在人类干细胞培育环境中，发育的新器官可被人类身体所接受，只要人体接受这些“异种器官移植”不引起悲惨性的免疫系统反应，这将形成事实上源源不断的人体移植器官来源，从而有效解决人体移植器官严重短缺的现状。但同时，异种器官移植培养出的器官移植于人体，会存在跨物种病毒感染的隐患等问题。

11月1日，研究人员在《Science》上发表了一篇题为“Skin, nerve transplants from genetically modified pigs could help humans, but organs are a way off”的文章。

doi: 10.1126/science.acx9527

纽约大学进行的移植研究表明，人类免疫系统不会立即排斥一只经过基因改造、缺乏alpha-gal（一种使人类免疫系统陷入疯狂的糖分子）的猪的器官。猪肾从血液中过滤废物并产生尿液至少54小时。之后，医生关闭了受者的呼吸机，结束了实验。

但澳大利亚韦斯特米德医学研究所移植科学家、国际异种移植协会主席Wayne Hawthorne表示，这些发现“并不令人惊讶”。国际异种移植协会是一个研究将动物器官植入人体的研究团体。猴子的实验已经表明，像脑死亡的妇女收到的猪肾一样，通常可以持续一周而没有问题。纽约大学外科医生Robert Montgomery没有接受Science的采访，但在上个月的一次新闻发布会上，他为这项研究进行了辩护，指出“还有许多其他的灵长类动物临床前研究的例子，它们没有很好地转化为人类的情况。”

由于缺少一个糖基因，这些器官对于需要持续数年的异种移植来说不是一个可行的选择。猪细胞上的其他糖分子也有类似的免疫触发效应，专家说，它们也应该被基因清除。此外，可能需要在猪基因组中添加一些人类基因，以进一步调节机体的免疫反应。但这些猪是由一家名为Revivicor的生物技术公司设计的，它们确实有希望在其他医疗应用中减少免疫排斥的机会。弗吉尼亚大学的临床免疫学专家Thomas Platts Mills说：“只要去掉一种糖，就会产生很大的不同。”

例如，在21世纪末，Platts Mills发现蜱虫叮咬会引起对alpha-gal的异常过敏反应。患有这种“Alpha-gal综合征”（AGS）的人会对红肉和许多畜牧业医疗副产品产生严重反应，包括血液稀释剂肝素（由猪肠制成）以及牛或猪的生物人工心脏瓣膜等植入式设备。（引起这些过敏反应的抗体，仅由蜱虫叮咬引起，与攻击移植猪器官的抗体不同，每个人都携带这些抗体。）

Revivicor在2020年12月获得了监管部门对其工程猪作为肉类来源的批准，尽管猪的猪排和香肠馅饼尚未上市，但该公司已开始向马里兰州夏洛特霍尔的Amber Shifflett等患有AGS并花了数月时间避免食用红肉的人发送免费样品。10月中旬的一个周六，30岁的Shifflett做了一份防过敏的火腿牛排作为早餐。然后她晚餐又吃了一块火腿牛排。“一开始我很紧张，”Shifflett说。她的胸部会不会像通常吃肉后那样紧绷？现在，她说：“我很好，我只想细细品味每一口。”

除了肉类，北卡罗来纳大学教堂山分校治疗AGS的过敏症专科医生Scott Commins希望为他的病人提供无过敏的药物。“培根很好，”Commins说，“但我真的相信动物在医学上有更广泛的用途，这可以说是更重要的。”例如，在大流行期间，一种安全的肝素可能会使因COVID-19而出现凝血问题的AGS患者受益。

一些不含α -gal的猪的医疗产品可以用于AGS患者以外的地方。例如，替代心脏瓣膜越来越多地由牛和猪的组织制成，而不是机械替代品。但部分原因是由于免疫攻击，这些生物假体瓣膜会恶化，必须在10到15年后更换。为了减缓这种攻击，动物源性瓣膜被去除细胞材料，并进行化学处理以掩盖免疫刺激残留物。但根据杜克大学的儿科心脏外科医生Joseph Turek的说法，α -gal在“实际上相当惊人”的水平上仍然可以检测到，正如他、Commins和其他人在4月份的《Thoracic and Cardiovascular Surgery》上所报告的那样。Turek的研究部分是由Revivicor资助的，据他估计，不含α -gal的瓣膜使用寿命可能是其他生物假体瓣膜的两倍。

无α -gal的猪也可以作为烧伤患者的皮肤供体，以及治疗周围神经损伤的神经元来源。一家名为Alexis Bio（前身为XenoTherapeutics）的公司已经在六名三度烧伤患者身上试验了猪的皮肤。通常，医生依靠死人的皮肤作为临时敷料，直到病人可以移植自己的皮肤。但尸体皮肤价格昂贵，而且常常供不应求。工程猪皮似乎也能帮助伤口愈合长达9天，这是迄今为止评估的最长持续时间。

马萨诸塞州总医院（MGH）的烧伤外科医生、试验调查员Jeremy Goverman说：“猪皮最引人注目的地方是没有什么引人注目的地方。”因为移植物只在体内停留一两周，免疫系统没有时间拒绝它。Alexis Bio首席执行官Paul Holzer表示：“它的使用是短期的。”

他的公司和另一家初创公司Axonova Medical也在开发同种猪的神经移植。这些可能取代目前神经修复手术的“首选”方法：从人体其他部位采集神经，这一选择并不总是可能的，而且可能会给人留下感官问题。

Axonova的研究主管Kritika Katiyar和她的同事们从Revivicor猪胚胎的神经元开始，将它们培养成5厘米长的神经。该公司已经修复了老鼠受损的腿部神经和猪的面部神经，计划下一步继续进行猴子研究。与此同时，MGH整形外科医生Curtis Cetrulo、Holzer和同事在9月份报告说，他们利用缺失alpha-gal的猪的腿部神经修复恒河猴受损的手臂神经。在这两个团队超过6个月的研究中，受体动物自身的神经细胞取代了猪组织，消除了免疫排斥的风险。Katiyar说：“看起来宿主组织已经完全接管，移植物已经从体内自然移除。”

迈阿密大学异种移植科学家Christopher Burlak等研究人员正在等待从猪身上移植更大的器官——肾脏、肝脏或心脏——拯救生命的那一天。他说，纽约大学的研究是“漫长道路上的第一步”。各公司已经在进行下一步的研究，设计去除三个或更多基因、并添加多达九个人类基因的猪器官捐献者。这些猪的器官都没有在人身上进行过试验。“该领域的下一个重大进展将是真正的移植，”Burlak说，“而不是对死人异种移植的短期评估。”

参考资料：

https://www.science.org/content/article/skin-nerve-transplants-genetically-modified-pigs-could-help-humans-organs-are-way

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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