JEM | 曹雪涛团队发现蛋白质乙酰化在抗病毒先天免疫中的关键作用

原文/iNature

报道/景杰学术

先天免疫应答的激活对于维持免疫稳态和消除入侵病原体至关重要，其涉及多种信号传导途径调节和翻译后修饰。PTM是基因表达调控的组成部分，迄今为止，已经鉴定了> 200种不同的PTM，其影响信号调节的不同方面。 PTM还在先天免疫应答期间充当细胞信号转导的关键调节作用。除了已经在细胞信号传导途径中广泛阐明的常规PTM（例如磷酸化和泛素化）之外，其他非常规PTM（例如乙酰化、琥珀酰化、丙二酰化等）越来越多地被证明可以控制先天免疫和炎症反应。

2019年3月6日，曹雪涛等人在Journal of Experimental Medicine杂志在线发表题为“KAT8 selectivelyinhibits antiviral immunity by acetylating IRF3”的文章，该文章揭示了KAT8和IRF3赖氨酸乙酰化在抑制抗病毒先天免疫中的关键作用。

为了确定MYST家族蛋白在抗病毒先天免疫中的潜在作用，研究人员使用针对5个MYST成员（KAT5，KAT6A，KAT6B，KAT7和KAT8）的siRNA进行功能筛选，以观察对小鼠腹腔巨噬细胞中IFN-β产生的影响。 仅发现KAT8的敲低能显著增强由水疱性口炎病毒引发的IFN-β的产生。此外，骨髓来源的DC中的KAT8缺乏增加了由VSV，SeV或HSV-1感染诱导的IFN-α和IFN-β的mRNA和蛋白质水平，但不增加TNF和IL-6的mRNA和蛋白质水平。这些数据表明KAT8选择性地抑制RNA和DNA病毒感染引发的巨噬细胞和DC中IFN-1的产生。

Fig1 KAT8选择性地抑制IFN-1的产生

为了进一步阐明KAT8在抗病毒免疫中的重要性，研究人员用VSV感染KAT8fl / flLyz2-Cre-和KAT8fl / flLyz2-Cre +小鼠，发现KAT8缺陷小鼠的存活率显著高于其KAT8足够的同窝小鼠的存活率。  KAT8缺陷小鼠也响应VSV感染在血清中产生更多的IFN-α和IFN-β。 因此，KAT8缺乏通过选择性地促进IFN-1产生来保护小鼠免受病毒攻击。

Fig2 KAT8缺乏促进IFN-1产生来保护小鼠免受病毒攻击

为了进一步探究KAT8在抗病毒免疫中的机制，作者通过免疫共沉淀结合质谱的实验方法发现KAT8可以结合IRF3，并在体内体外结合实验中确认了二者的相互作用。将蛋白截短后的结合实验结果显示，KAT8通过其MYST domain与IR3直接结合，暗示KAT8可能通过乙酰化IRF3发挥功能。

Fig3 蛋白结合实验确认KAT8与IRF3相互作用的domain

通过后续过表达、敲低KAT8并结合乙酰化泛抗体检测实验，作者发现KAT8确实可以通过其乙酰转移酶活性促进病毒感染过程中IRF3的乙酰化调控。为了进一步确认IRF3上的乙酰化调控位点，借助质谱实验检测，作者发现Lys359是KAT8主要调控的位点并运用该位点的突变体进行后续验证，确认KAT8对IRF3的K359乙酰化消除了其对IFN-1启动子的募集，从而有助于下调抗病毒先天反应中的IFN-1产生。

Fig4 KAT8 乙酰化IRF3 K359位点调控抗病毒免疫反应

综上所述，研究人员提出KAT8对IRF3的K359乙酰化消除了其对IFN-1启动子的募集，从而有助于下调抗病毒先天反应中的IFN-1产生。 总之，该研究提供了一种新的PTF层IRF3，可以减弱抗病毒先天免疫。 抑制KAT8表达可能是治疗病毒性疾病的有希望的干预措施。

参考文献：

Wanwan Huai, et al., 2019, KAT8 selectivelyinhibits antiviral immunity by acetylating IRF3. Journal of Experimental Medicine.

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