PTM也要过七夕，磷酸化与乙酰化的浪漫科学故事
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蛋白质翻译后修饰（PTM）是一种动态并且可逆的发生在蛋白质翻译后的化学修饰，其代谢成本低，响应迅速，是提高生物体内蛋白质种类和功能多样性的重要机制，在代谢调控、逆境胁迫、信号转导、生殖发育、肿瘤炎症等众多生理病理调控中发挥关键作用。
迄今为止，已鉴定出300多种类型的PTM，根据附加基团的性质分为两大类：化学基团修饰和蛋白质基团修饰。化学基团修饰包括磷酸盐、乙酰基、甲基或琥珀基。这些小分子的附着会使某些蛋白质带电荷，从而改变其理化性质，进而改变蛋白质的构象和功能。蛋白质基团修饰是指与蛋白质侧链共价连接的蛋白质或肽基，如泛素化、SUMO化。
蛋白质磷酸化和乙酰化是真核生物中两种最丰富的蛋白质翻译后修饰。其中磷酸化对细胞信号级联放大至关重要，蛋白质乙酰化主要参与转录和翻译调节。研究发现，这两种修饰都被证明参与调节糖酵解，氮代谢，光合作用和发育等关键的细胞过程。当它们在发生在同一蛋白质上时可能协同作用或拮抗作用以影响功能。
近年来多篇研究发表于CNS等顶级期刊，揭示了这两种翻译后修饰在肿瘤、微生物共生、植物昼夜节律等生命活动中的重要功能，谱写了一系列磷酸化与乙酰化的浪漫科学故事。
豆科植物与固氮根瘤菌具有共生关系，根瘤菌将空气中的氮转化为植物能够吸收利用的含氮物质并供给宿主植物，而豆科植物则为根瘤菌提供有机物，二者互惠互利。2016年10月17日，国际专业学术期刊Nature biotechnology发表了美国威斯康星大学的研究团队的研究成果，揭示了磷酸化、乙酰化在截型苜蓿与固氮根瘤菌的共生关系中的重要作用。
研究人员运用蛋白质组学对截型苜蓿的花、芽、叶、茎、根、种子和根瘤共七个器官和三个发育时期的根瘤（样本策略）进行了定量蛋白组学分析，以鉴定截型苜蓿的核心蛋白组和组织特异表达的蛋白。研究共鉴定了23,013个蛋白，包括19,679个截型苜蓿蛋白和3,334个根瘤菌蛋白。
为了研究蛋白的翻译后修饰在共生过程中的作用，研究人员同时对核心蛋白组中组织特异的磷酸化修饰和乙酰化修饰进行了分析（修饰组策略）。研究显示，在根瘤成熟过程中苹果酸脱氢酶的磷酸化水平显著增加，而且在固氮过程中关键的根瘤菌蛋白nifH、nifX和Ferredoxin III等均发生了磷酸化修饰，固氮酶α链和nifH等蛋白发生了乙酰化修饰。研究为分析截型苜蓿与固氮根瘤菌的蛋白表达和蛋白翻译后修饰（PTM）提供了新思路，揭示了蛋白质翻译后修饰在共生关系中的重要作用。
髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是颅内的一种恶性胶质瘤，现有的组学研究集中于基因与转录水平，应用核酸测序的数据，业内普遍认可的髓母细胞瘤分子分型为WNT型、SHH型、Group3型和Group4型，然而目前的分型仍然存在较多的未知因素，且对于不同亚型的髓母细胞瘤也没有合适的靶向治疗手段。
2018年9月10日，国际专业学术杂志Cancer Cell上报道了来自美国的研究者的最新的研究成果，研究者利用蛋白质修饰组学技术，从磷酸化、乙酰化修饰角度，对髓母细胞瘤分型与发展机理开展研究，发现了新的分型依据并为肿瘤的靶向治疗提供可行的方向。
研究者利用45例髓母细胞瘤患者肿瘤样本（样本策略）作为研究对象，对这些样本进行蛋白质组学、磷酸化修饰组学（丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸）、乙酰化组学分析，在所有样本中共同鉴定到的蛋白质为10423种，磷酸化修饰位点19177个，乙酰化位点1676个。利用这些数据，研究者首先从蛋白质水平，将这两类个体进一步细分为SHHa、SHHb型和G3a、G3b型，并与DNA甲基化组学分型结果以及转录组测序分型结果进行比较。
图 MYC磷酸化乙酰化修饰水平在不同样本中的变化情况
图 幼苗和根的乙酰化和磷酸化关联网络
后记：翻译后修饰的蛋白质组学是目前国际上的一个研究热点，值得注意的是，各种翻译后修饰过程不是孤立存在的，而是相互有联系。越来越多的研究发现，在很多细胞的活动中，需要各种翻译后修饰的蛋白共同作用。如O-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）修饰和磷酸化两个翻译后修饰通常对蛋白质功能的调节具有拮抗作用（了解更多）；泛素化和磷酸化协同作用，精确调控蛋白质的降解（了解更多）；细胞应激条件下，SIRT1的O糖基化修饰激活其去乙酰化酶活性（了解更多）；水稻通过调控乙酰化和琥珀酰化修饰响应非生物氧化胁迫（了解更多）；组蛋白去乙酰化酶sirtuin家族成员SIRT3可介的层次性组蛋白去β羟基丁酰化（了解更多）。
不同翻译后修饰形式之间相互影响、相互协调，增强了蛋白质的生物学活性，大大扩展它们在信号通路中的功能。不同修饰之间是如何影响、相互激活或拮抗？这些研究扩展了我们对蛋白质翻译后修饰调节生命活动的理解，也将是近些年科学家持续开展的研究热点。
参考文献
[1] Yang Wang, et al., 2019, Advances of Proteomics in Novel PTM Discovery: Applications in Cancer Therapy. Small Methods.
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