心内科医师须知｜老年人多重用药安全管理
老年人常多病共存，多重用药现象非常普遍。数据显示，我国老年人平均患有6种疾病，平均使用9种药物，多者达36种；50%的老年人同时服用3种药物，25%服用4~6种药物。老年患者肝、肾功能减退以及体脂变化显著改变药物的分布、代谢和排泄，药物相互作用的机会进一步增加。多重用药导致药物相互作用，给老年人造成严重的损伤。因此，制定合理用药方案，减少老年人由于多重用药导致的不良反应的发生就显得尤为重要。
为满足临床实践中的需求，进一步提高老年人多重用药安全的水平，我国临床医学和药学专家经过多次研讨，制定了《老年人多重用药安全管理专家共识》以供临床参考，确保用药安全。以下为有关心内科用药的部分要点，主要介绍老年患者常用心血管药物相互作用的潜在危害及处置。
1．钙离子拮抗剂（CCB）
CCB类药物（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等）主要经肝脏CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂，如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等，能够显著减慢这类药物的代谢，从而增强降压效果，可能导致严重低血压；CYP3A4强诱导剂，如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等，能加快这类药物的代谢，会造成血压升高或者血压剧烈波动，临床应该避免或谨慎合用。氨氯地平也具有CYP3A4中等抑制作用，与辛伐他汀合用时，辛伐他汀日剂量应≤20 mg。
2．ACEI和ARB
ACEI类药物包括卡托普利、贝那普利、福辛普利等，这类药物在体内很少经过CYP450酶代谢，较少发生药动学的相互作用。
但是ACEI与以下药物存在药效学的相互作用：与保钾利尿药合用可导致高钾血症；与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲合用增加血管神经性水肿风险；糖尿病患者合用阿利吉仑，双重阻断RASS系统，能加重低血压、高血钾和肾功能恶化的风险，应该避免合用。与非甾体类抗炎药（NSAID）合用，可因水钠潴留而减弱降压效果，增加肾损伤风险。
ARBs包括厄贝沙坦、缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦等，绝大多数在体内不经过CYP450酶代谢，药动学相互作用较少见。ARB与保钾利尿药合用可导致血钾升高；糖尿病患者合用阿利吉仑，双重阻断RASS系统，能加重低血压、高血钾和肾功能恶化的风险，应该避免合用。
3．β受体阻滞剂
脂溶性β受体阻滞剂，如普萘洛尔、美托洛尔等，体内主要经CYP2D6代谢。CYP2D6抑制剂，如普罗帕酮、美托洛尔、氟西汀、帕罗西汀等，可能减慢其代谢，导致严重心动过缓。比索洛尔在体内经CYP3A4代谢，与CYP3A4强抑制剂可能存在ADI。
水溶性β受体阻滞剂，如阿替洛尔，不需要CYP450酶代谢，一般不存在代谢性相互作用。与其他负性肌力或负性频率的药物，如维拉帕米合用能增强β受体阻滞剂的房室传导阻滞的风险。
表1 降压药相关药物相互作用的潜在危害及处置
1．HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）
辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀为脂溶性他汀类药物，在体内主要通过CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素合用显著减慢其代谢，增加横纹肌溶解风险。
辛伐他汀合用中等强度CYP3A4抑制剂如胺碘酮或氨氯地平时日剂量应≤20mg，合用维拉帕米、地尔硫䓬时辛伐他汀日剂量应≤10mg。
他汀类药物均是OATP1B1底物，与OATP1B1抑制剂如环孢素合用时增加横纹肌溶解症的风险，临床应避免合用。瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀在体内较少被代谢，但是与OATP1B1抑制剂环孢素合用仍然存在严重的相互作用。
2．苯氧酸类（贝特类）
吉非罗齐在体内经UGT代谢后，代谢产物不可逆地抑制CYP2C8，与其他经CYP2C8代谢的药物如罗格列酮、瑞格列奈等产生相互作用。与西立伐他汀联用有致横纹肌溶解的报道，临床应该禁止合用。
非诺贝特对UGT和CYP2C8没有抑制作用，ADI极少见。
3．胆酸螯合剂（树脂类）
胆酸螯合剂具有非选择性吸附作用，影响一些酸性药物如氢氯噻嗪、华法林及地高辛的肠道吸收，降低其AUC，影响疗效。与考来烯胺、考来替泊相比，考来维仑与其他药物ADI少见。
4．胆固醇吸收抑制剂
依折麦布无诱导肝脏CYP450酶的作用，不影响氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药等的药动学。
表2 血脂调节药相关药物相互作用的潜在危害及处置
硝酸酯类药物的代谢不涉及CYP450酶，较少发生药动学相互作用。但是与其他扩张血管药物（如西地那非、伐地那非、他达拉非等）合用存在药效学的相互作用，可导致严重的低血压风险，临床应该禁止合用。
表3 心血管治疗用药相关药物相互作用的潜在危害及处置
1．华法林
华法林是S-华法林和R-华法林的光学异构体混合物。其中S-华法林的活性占75%，在体内主要经过CYP2C9代谢，R-华法林主要经过CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代谢。能够显著抑制CYP2C9活性的药物均可能影响华法林的抗凝活性，导致出血或血栓风险。
另外，少数中成药或食物/果汁与华法林存在药效学相互作用，增强或减弱其抗凝作用。华法林不宜与抗骨质疏松药物、维生素K2（四烯甲萘醌）合用。
一般来说，华法林和其他药物合用没有绝对禁忌，通过检测INR，及时调整剂量可以实现安全合用的目的。
2．阿司匹林
阿司匹林是常用的抗血小板药物，体内不经CYP450酶代谢，但是与甲氨蝶呤竞争肾脏有机阴离子转运体，可能减慢甲氨蝶呤的排泄，增加其毒性。
布洛芬等NSAID与阿司匹林竞争作用靶点——环氧合酶，长期合用大剂量布洛芬等NSAID会严重削弱阿司匹林的心血管保护作用，存在药效学相互作用。
3．氯吡格雷
氯吡格雷是前体药物，本身没有活性，在体内经过CYP3A4和CYP2C19代谢活化后，成为能抑制血小板聚集的活性物质。
奥美拉唑、艾司奥美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19和CYP3A4的代谢，导致氯吡格雷活性过程受阻，影响其抗血小板活性。如果必须合用质子泵抑制剂，可选择兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
另外，氯吡格雷的葡糖酸苷代谢物经CYP2C8代谢后显著抑制CYP2C8，因此能减慢瑞格列奈的代谢，增强其降糖作用，临床应该谨慎合用。
4．替格瑞洛
替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等）能减慢其代谢，增强抗血小板活性；利福平能诱导CYP3A4和P-gp降低其AUC，加快其代谢，显著减弱其抗血小板活性。
5．利伐沙班
利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非CYP依赖的机制进行代谢，与CYP3A4和P-gp强抑制剂〔如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药物或人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂〕合用，可能增加出血风险，不建议合用。
6．达比加群酯
达比加群酯是P-gp的底物，与P-gp抑制剂（如环孢素、伊曲康唑、决奈达隆）合用显著提高达比加群酯的AUC，禁止合用；不推荐达比加群酯与他克莫司合用，其他P-gp强抑制剂如胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米等要谨慎合用。
药效学方面，与其他口服或注射用抗凝药、抗血小板药（如普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林、利伐沙班、替格瑞洛）等合用可增加出血风险；长期合用NSAID会使其出血风险增加。
表4 抗血小板及抗凝药相关药物相互作用的潜在危害及处置
天然药物（包括中药）中的某些成分具有确定的CYP450酶诱导作用，也可能具有诱导药物转运蛋白作用，从而影响其他药物的代谢过程。如含有贯叶金丝桃的中药或天然药物（圣约翰草提取物，商品名路优泰）就是典型的CYP3A4和P-gp诱导剂，与很多药物存在临床意义的相互作用。
葡萄柚汁（俗称西柚汁）是目前广泛饮用的一种杂交水果果汁，其中含有的呋喃香豆素成分，能够显著抑制肠道CYP3A4和P-gp，减少药物在肠道的代谢，减少已经吸收药物的外排，提高口服药物的AUC，可能导致临床意义的药物相互作用。葡萄柚汁应该避免或谨慎与非洛地平、阿托伐他汀、胺碘酮、口服布地奈德、丁螺环酮、环孢素、阿利吉仑合用。
表5 常用OTC药物、天然药物、保健品、饮料相关药物相互作用的潜在危害及处置（部分）
表6 常见酶抑制剂/诱导剂及P-gp抑制剂的药物名称
来源：中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会, 中国毒理学会临床毒理专业委员会. 老年人多重用药安全管理专家共识[J]. 中国糖尿病杂志, 2018, 26(9):705-717.
通信作者：李光伟，中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心
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