2019ERS/ATS：重度哮喘管理六大问题│指南共识

医脉通导读

2014年欧洲呼吸学会（ERS）与美国胸科学会（ATS）发布了首部成人与学龄期儿童重度哮喘管理指南。2019年9月26号，ERS与ATS发布了重度哮喘的管理指南。小编整理了指南中的六大问题。

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问题一：重度哮喘的成人与儿童（本指南中，年龄＞5岁）是否应该使用抗IL-5单克隆抗体？

抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗、瑞利珠单抗）或其受体IL-5Rα（贝那利珠单抗）单克隆抗体，在随机对照试验（RCT）中改善哮喘相关结局。目前已经获美国药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。

（1）获益

抗IL-5和抗IL-5Rα治疗能减少重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性加重和住院。美泊利单抗和贝那利珠单抗能减轻对皮质类固醇激素依赖的患者全身皮质类固醇激素（OCS）的维持剂量。

（2）危害

这三种抗IL-5靶向药物均有很好的耐受性。副作用的发生频率与安慰剂相似。

（3）结论

抗IL-5治疗能减少重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性加重。美泊利单抗和贝那利珠单抗能有效减少激素依赖患者的OCS剂量。对哮喘的控制、生活质量和FEV1的影响均中等，未达到最小临床重要差异值（MCID）阈值。

ERS/ATS推荐

建议对严重不受控制的嗜酸性粒细胞成人哮喘患者，使用抗IL-5附加治疗（工作组给予此条件性建议，因为研究中重度哮喘的纳入标准与ERS / ATS定义不一致）。

问题二：在患有重度哮喘的成人和儿童中，是否应使用特定的生物标志物指导抗IL-5或IL-5Rα单克隆抗体治疗？ （呼出气一氧化氮水平，外周血或痰中嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白）

（1）获益

嗜酸性粒细胞计数界值可预测不同抗IL-5治疗方法，改善哮喘控制和减少病情加重。 然而，有非常低质量的证据表明，与嗜酸性粒细胞水平<150/μL，150~300 /μL和300~500的患者相比，美泊利珠单抗对基线血嗜酸性粒细胞水平≥500 /μL的患者，在减少病情恶化方面可进一步获益。

（2）危害

列举的证据中，有5篇文章评价贝那利珠单抗和瑞利珠单抗，没有依据血嗜酸性粒细胞水平，评估美泊利单抗不良事件的发生率差异。高水平和低水平嗜酸性粒细胞计数中，贝那利珠单抗不良事件的发生率没有差异。与基线嗜酸性粒细胞水平≥400/uL的患者相比，在没有进行嗜酸性粒细胞计数的受试者中，瑞利珠单抗不良事件最少。最近研究表明，贝那利珠单抗和美泊珠单抗长期使用达2年和4.5年时均能保持足够的安全性。

（3）结论

尽管数据表明，抗IL-5治疗方法使血嗜酸性粒细胞计数较高的受试者有更多的获益，但回顾证据并未显示美泊利单抗、贝那利珠单抗、瑞利珠单抗分别对血嗜酸性粒细胞≥150 /μL，≥300 /μL，≥40 /μL是绝对应答阈值，在低于这些值的部分患者中仍可观察到临床获益。基于目前可获得的证据（非常有限），相比于血嗜酸性粒细胞计数，痰嗜酸性粒细胞可能不会获得更高的预测反应。

对患者基线嗜酸性粒细胞计数的确定可能需要进行多次测量，因为该生物标志物变化很大，并且全身和吸入皮质类固醇会使其明显减少。与临床稳定时期测量相比，尚不清楚哮喘急性加重期获得的嗜酸性粒细胞水平是否能更好的预测治疗反应。

ERS/ATS推荐

建议血嗜酸性粒细胞计数界值≥150 /μL可用于指导患有严重哮喘和既往有哮喘急性发作史的成人患者使用抗IL-5治疗（有条件推荐，低质量证据）。

问题三：除IgE水平外，是否应使用一种特定的生物标志物来指导重症哮喘的成人和儿童使用抗IgE单克隆抗体？（呼出气一氧化氮水平，外周血或痰中嗜酸性粒细胞和血清骨膜蛋白）

（1）获益

与安慰剂相比，血嗜酸性粒细胞计数≥260/μl患者接受奥马珠单抗治疗FEV1改善更大。同时，相较于血嗜酸性粒细胞计数≤260/μl患者，急性加重减少以及首次加重时间更长。

与安慰剂相比，用奥马珠单抗治疗的患者中，FeNO≥19.5 ppb的患者，可提高AQLQ评分，与FeNO＜19.5 ppb患者相比，可减少急性加重和首次加重时间更长。与安慰剂相比，用奥马珠单抗治疗骨膜蛋白水平＜50ng/ml的患者 AQLQ得到改善。然而，骨膜蛋白水平不能预测急性加重或肺功能。没有证据表明骨膜蛋白是指导治疗儿童或青少年哮喘的合适的生物标志物。其水平受年龄，骨骼生长和青春期影响

（2）危害

根据FeNO，血嗜酸性粒细胞或骨膜蛋白水平高低，奥马珠单抗和安慰剂治疗的患者不良事件发生无差异。

（3）结论

与安慰剂相比，使用奥马珠单抗治疗时，血嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平可能有助于选择急性加重和肺功能产生更积极影响的患者。生物标记物高和低的亚组中，不良反应没有差异，这表明血嗜酸性粒细胞和FeNO高的患者可获得临床益处而没有其他不良反应，而生物标志物低的患者有不良反应的风险，同时潜在的临床获益较少。

ERS/ATS推荐

患有重度哮喘的成人或青少年，考虑使用奥马珠单抗时，我们建议：

➢对于患有重度过敏哮喘的成人或青少年使用血嗜酸性粒细胞计数≥260/μl进行识别，更能受益于抗Ig-E治疗（有条件推荐，证据质量低）。

➢对于患有重度过敏哮喘的成人或青少年使用FeNO界值≥ 19.5 ppb进行识别，更能受益于抗Ig-E治疗（有条件推荐，证据质量低）

问题四：重度哮喘患者应该吸入长效毒蕈碱受体拮抗剂吗？

（1）获益

对患者重度哮喘的儿童、青少年和成人，长效毒蕈碱受体拮抗剂治疗能改善FEV1，并可能减少哮喘不可控。在成人中，使用噻托溴铵5ug还可改善哮喘控制，并延长首次加重时间。

（2）危害

与安慰剂相比，使用5ug噻托溴铵治疗的儿童，青少年和成人发生不良事件的发生频率更少。 严重不良事件的发生率也很低，几乎与安慰剂相等。

（3）结论

添加噻托溴铵联合治疗对于GINA步骤4-5和NAEPP步骤5中，症状不可控的儿童、青少年和成人重度哮喘患者可改善FEV1，提供获益。 需要OCS的重度恶化患者很少有明确的受益结论。 对噻托溴铵的获益评估，工作小组认为，获益超过了对重度哮喘治疗相关的副作用，负担和费用。

ERS/ATS推荐：

对于患有不受控制的重度哮喘的成人、青少年及儿童，除GINA步骤4-5或NAEPP 步骤5的治疗方法外，我们建议添加噻托溴铵治疗（强烈推荐，质量等级中等）。

问题5：患有重度哮喘的成人与儿童应该使用大环内酯类药物（阿奇霉素、克拉霉素）吗？

（1）获益

大环内酯类药物可减少哮喘加重的次数，至少一项研究表明，对于有或没有嗜酸性粒细胞增多症的受试者，这种作用是相似的。 对哮喘控制和生活质量的影响未达到MCID。

（2）危害

长期大环内酯类药物治疗与腹泻的发生率增加有关。 但是，严重不良事件的数量或至少发生1次不良事件的受试者数量与安慰剂没有区别。

（3）结论

相对于安慰剂，长期大环内酯类药物治疗可降低哮喘加重的风险。 但是，没有确凿的证据表明治疗可减轻严重急性加重或住院。

ERS/ATS推荐

➢建议在GINA / NAEPP步骤5中对症状持续存在且不受控制的成人哮喘患者使用大环内酯类药物治疗以减少哮喘加重（有条件推荐，证据质量低）

➢我们建议不要在患有严重不可控哮喘的儿童和青少年中长期使用大环内酯类药物治疗（有条件推荐，证据质量低）。

问题六：对于患有重度哮喘的成人与儿童是否应该使用抗IL-4/13治疗？

（1）获益

Dupilumab对中高剂量ICS + LABA无法控制的哮喘患者的附加治疗，可减轻加重并改善哮喘症状和肺功能。 具有2型生物标志物（血嗜酸性粒细胞>150个/mm3或FeNO> 25ppb）的患者疗效更高。Dupilumab可以降低严重依赖皮质类固醇激素哮喘患者的OCS剂量。

（2）危害

Dupilumab治疗的风险很小，注射部位反应是最常见的治疗相关不良反应。 与安慰剂相比，dupilumab任何副作用的严重程度和发生率相似。

（3）结论

Dupilumab附加疗法可显著减少中至重度不受控制的哮喘加重，可有效减少严重OCS依赖型哮喘患者的OCS剂量。 Dupilumab治疗还可以改善肺功能，控制哮喘和改善生活质量。 在嗜酸性粒细胞水平较高的患者中观察到更好的改善。

ERS/ATS推荐

我们建议dupilumab对患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘的成人及无论嗜酸性粒细胞水平如何的严重糖皮质激素依赖型哮喘的成年人，作为附加治疗（有条件推荐）。

医脉通编译整理自：Management of Severe Asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society Guideline.Sep 26,2019.

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