生长激素缺乏症的激素替代治疗，看最新指南怎么说？

导读：生长激素缺乏症（GHD）是由垂体前叶分泌的生长激素（GH）减少引起的，有多种临床症状，表现为瘦体质减少，脂肪含量增加，血脂异常，心功能不全，早发动脉粥样硬化，肌肉力量和运动能力下降，骨密度（BMD）降低，胰岛素抵抗增加以及生活质量受损等。GHD可分为CO-GHD和AO-GHD，即儿童期发病的GHD（CO-GHD）和成人期发病的GHD（AO-GHD）。

rhGH替代治疗

成人GHD需要通过rhGH替代治疗最大程度地改善患者的临床症状，其中许多症状是可以逆转的，能极大地改善患者生活质量。

1.剂量

rhGH替代治疗推荐个体化用量，由低剂量开始，不考虑体重，根据年龄、性别和联合用药调整剂量。

初始rhGH剂量：

➤＜30岁患者：0.3-0.4mg/d

➤30-60岁患者：0.2-0.3mg/d

➤＞60岁患者：0.1-0.2mg/d

➤过渡期患者：建议以儿童期使用剂量的50%重新起始rhGH

➤合并糖尿病、肥胖以及高龄和妊娠期糖尿病患者：建议开始时使用较低的rhGH剂量（例如，0.1-0.2mg/d）。

滴定剂量：每隔1-2个月，应根据临床症状、血清IGF-1水平、副作用和个体情况（例如葡萄糖耐受不良）以0.1-0.2mg/d的增量增加剂量，年轻女性，特别是口服雌激素替代或口服避孕药的女性，以及过渡期患者可能需要更高剂量才能达到IGF-1目标水平。老年患者和其他合并症（例如糖尿病）患者可能需要更长的滴定时间，每次增加的剂量应该更小。

rhGH替代治疗目标为维持血清IGF-1水平在参考范围（经年龄调整的）内（±2个标准差之间）并尽量减少药物不良反应的发生。一旦达到维持剂量，每6-12个月应进行随访。

2.疗程

rhGH替代治疗的最佳持续时间尚不清楚。如果接受治疗的患者觉得效果良好，可长期维持治疗。但如果在至少12-18个月后没有获得明显或客观的疗效，可以考虑中断治疗。决定停止rhGH替代治疗后建议对患者进行6个月的随访，部分患者可能会希望再次治疗。

rhGH替代治疗的安全性不容忽视

短期rhGH替代治疗：短期rhGH替代治疗的常见副作用与钠、保水性以及胰岛素敏感性降低有关。严重副作用为良性颅内高压，表现为视神经乳头水肿和头痛，在儿童中有报道，成人少见。

长期rhGH替代治疗：选择合适的剂量可提高rhGH替代治疗的安全性。长期rhGH替代治疗副作用主要与生长激素和IGF-1引起的细胞生长和增殖的潜在诱导有关，在理论上提高了肿瘤复发和新发肿瘤的风险。目前，长期rhGH替代治疗的不良反应包括葡萄糖耐受不良、糖尿病的发展或恶化的影响；肿瘤形成、复发或残余肿瘤生长的问题。此外，rhGH替代治疗对这类患者的心血管疾病发病率和死亡率降低亦有积极影响，分述如下。

1.对血糖的影响

GHD患者存在胰岛素抵抗和代谢综合征倾向，增加了糖尿病的发生风险。rhGH可对体成分产生积极影响，从而为改善胰岛素抵抗治疗和血脂异常提供理论依据。但是，rhGH本身亦会引起胰岛素敏感性降低，所以长期治疗可能会出现糖尿病和葡萄糖不耐受现象，使用中需定期监测血糖，或在已有的糖尿病患者中考虑rhGH治疗，建议使用和（或）调整抗糖尿病药物和使用低剂量rhGH治疗。同样，也可在这些患者rhGH替代治疗之前，保留或停止rhGH治疗并集中于降糖治疗以达到最佳血糖水平。

2.对肿瘤复发和恶性肿瘤的影响

生长激素和IGF-1的促生长作用使成人GHD治疗中需考虑恶性肿瘤风险。美国FDA将原发性恶性肿瘤列入成人rhGH替代治疗的禁忌证。对于肿瘤治疗结束的患者，多久可以开始生长激素治疗目前暂时没有相关研究。

在决定启动rhGH替代治疗的时间时，其他需要考虑的因素包括原发肿瘤类型、整体肿瘤预后、复发风险、GHD的严重程度和患者的目标。对于有GHD和癌症病史并明确表示希望开始rhGH替代治疗的成年人，可以根据具体情况考虑rhGH替代治疗。由于在一些患者（特别是儿童癌症患者）中，rhGH可能会增加继发性肿瘤发生的风险，因此指南推荐低剂量的rhGH治疗应该在癌症缓解至少5年后开始。

值得注意的是，rhGH替代疗法禁用于恶性肿瘤进展期的患者，有单基因肿瘤综合征病史的患者（例如1型神经纤维瘤病）或有癌症家族史的患者应该慎重考虑使用rhGH治疗。目前没有证据表明成人rhGH替代疗法会增加癌症风险或加速下丘脑-垂体区域肿瘤的复发。 

3.对心血管的影响

目前已经确认患有GHD但未经治疗的成年人由于身体成分改变、血脂异常、胰岛素抵抗和糖代谢受损而增加了心血管疾病的风险。对未经rhGH治疗的垂体功能减退症患者进行的大规模回顾性研究表明，与正常人群相比，患者总死亡率、心肌梗死和脑血管事件增加。同一研究评估了接受rhGH治疗的患者，发现总死亡率与正常人群相似，心肌梗死发生率较低。

rhGH替代治疗对某些心血管危险标志物有积极作用，包括C反应蛋白、促炎性细胞因子（如IL-6和肿瘤坏死因子α）、妊娠相关血浆蛋白A和脂质过氧化的降低，以及对左心室质量、室间隔、舒张功能和卒中容积指数的积极影响。此外，rhGH替代治疗已被证明能降低Framingham、Cardiovascular Munster Heart Study和European Society of Cardiology等研究的心血管评分，但目前仍缺乏评价生长激素替代治疗对心血管疾病发病率和死亡率影响的长期对照试验。

总结

成人GHD未经治疗会增加心血管疾病发病率和死亡率。诊断成人GHD后，患者应开始使用低剂量的rhGH，并密切关注后续剂量的滴定调整，避免过度治疗和不良反应的发生，可改善临床症状，应用过程中需定期监测身体各项指标。

rhGH替代治疗一直被证明对GHD患者有益，包括改善身体组成、肌力、骨骼完整度、血脂水平和生活质量以及很多心血管指标。根据现有文献，短期和长期的生长激素替换治疗应用于成人GHD患者是安全的，但使用过程中要加强监测。

医脉通编译整理自：Kevin C. J. Yuen, Beverly M. K. Biller, Sally Radovick,et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Growth Hormone Deficiency in Adults and Patients Transitioning From Pediatric to Adult Care[J].Endocr Pract.2019 Nov;25(11):1191-1232.

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