一文梳理：新型降糖药的那些心肾获益

对于糖尿病患者来说，不仅仅是控制血糖，还要对血压、血脂、血凝、体重（肥胖症）等进行综合管理，从而减少糖尿病大血管并发症和微血管并发症。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和（或）慢性肾脏疾病（CKD）是2型糖尿病常见合并疾病，也是2型糖尿病患者致残和致死的首要原因，因此糖尿病患者的降糖药物对心血管和肾脏是否有保护作用也是备受关注的，今天来梳理一下近年来的降糖新药——GLP-1 RA和SGLT2i改善心血管和肾脏结局的临床获益。

降糖新药使用方法一览

新型降糖药物有胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类。

GLP-1 RA有两类，第一类基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4结构人工合成，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低，如艾塞那肽和利司那肽；第二类是对人GLP-1进行结构修饰，保留其生物学效应，但不易被快速降解，延长半衰期，其氨基酸序列和人GLP-1同源性较高，常见利拉鲁肽。因为人体进食后，刺激远端回结肠释放GLP-1，后者与胰岛β细胞特异性受体结合后，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖水平，这是GLP-1 RA的降糖机理。

SGLT2i为列净类，有卡格列净、恩格列净、达格列净、卡格列净。SGLT2是分布在肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，负责90%的尿糖重吸收。SGLT2i能够抑制SGLT2减少原尿中葡萄糖的重吸收（降低肾糖阈），增加尿糖排出，从而在一定程度上降低血糖，因此SGLT2i的降糖作用与血糖水平呈依赖性，临床上应用很少导致低血糖。 

新型降糖药使用方法一览

GLP-1 RA改善心肾结局的临床证据

CVOT研究主要终点均为首次出现心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件，也就是3P-MACE，在肾脏保护方面探讨肾脏复合终点结局风险，蛋白尿进展等。

心血管获益：目前针对GLP-1 RA的CVOT研究有：LEADER研究（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6研究（索马鲁肽）、REWIND研究（度拉糖肽）、PIONEER 6研究（口服索马鲁肽）。利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽均与人GLP-1具有高度同源性，研究证明它们均有改善心血管预后的作用；而与人同源性低的利司那肽、艾塞那肽没有观察到有统计学意义的心血管保护作用。其中，利拉鲁肽治疗（LEADER）能显著降低MACE 风险（-13%），降低心血管死亡风险（-22%），同时降低全因死亡风险（-15%）；注射用索马鲁肽（SUSTAIN-6），能显著降低MACE 风险（-26%），其中包括非致死性脑卒中风险的降低（-39%）；口服索马鲁肽（PIONEER 6）亦能降低心血管死亡风险（-51%）；度拉糖肽（REWIND）在近70% 的患者为T2DM 合并ASCVD高危因素的受试患者中，其治疗能显著降低MACE风险（-12%），其中非致死性卒中风险显著降低（-24%）。

肾脏获益：LEADER研究显示利拉鲁肽可降低（-22%）肾脏复合终点结局风险，包括持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾脏病（ESKD）或因ESKD 死亡的情况。SUSTAIN-6研究亦提示索马鲁肽可减少新发肾病或肾病恶化的风险。REWIND 研究中，在T2DM合并ASCVD 或高危因素患者中，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗能使复合肾脏终点风险降低（-15%），其中新发大量白蛋白尿、估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥30%的发生率均显著下降。

SGLT2i改善心肾结局的临床证据

心血管获益：EMPA-REG Outcomes研究（恩格列净）、CANVAS Program研究（卡格列净）和DECLARETIMI58研究（达格列净）都属于CVOT研究，CREDENCE（卡格列净）为ROT研究。

在完善的降糖药物和抗动脉粥样硬化及抗栓治疗基础上，恩格列净可进一步显著降低3P-MACE 风险和因心力衰竭恶化住院风险，同时显著降低心血管原因死亡风险及全因死亡风险，卡格列净（CANVAS Program）也降低3P-MACE 风险以及心血管死亡和心力衰竭的复合终点风险，但是达格列净（DECLARETIMI58）的相关研究中与安慰剂比3P-MACE 风险差异无统计学意义，但其能显著降低心血管原因死亡和心力衰竭住院的风险。

新公布的DAPA-HF研究，无论既往有无T2DM 病史，在完善的抗心力衰竭治疗基础上，达格列净能显著降低心力衰竭恶化复合终点风险（-26%），心血管原因死亡风险（-18%）以及全因死亡风险（-17%），因此达格列净在心力衰竭患者的治疗中获益。

肾脏获益：肾脏保护方面，SGLT2i均对T2DM 患者具有极其显著的肾脏保护作用，CREDENCE 研究进一步证实，对T2DM合并具有蛋白尿的CKD[eGFR 30~90ml/（min·1.73 m^2）] 患者，卡格列净能够显著降低ESKD、血肌酐翻倍、肾脏/心血管死亡的复合终点风险，同时显著降低3P-MACE 风险和心力衰竭住院风险。

降糖新药使用建议

鉴于上面提到的相关改善心肾临床结局的证据，针对不同的人群，对于这两类降糖新药给出了不同的使用建议，如下：

1.合并ASCVD 的T2DM：降糖药物首选GLP-1RA（利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽）或SGLT2i（ 恩格列净、卡格列净、达格列净）。

2.伴有ASCVD 高危因素的T2DM：降糖药物首选GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉鲁肽、索马鲁肽）或SGLT2i（达格列净、卡格列净、恩格列净）。

3.心力衰竭[ 左心室射血分数（LVEF）＜40%]合并T2DM：降糖药物首选SGLT2i（ 达格列净、恩格列净、卡格列净）。

4.心力衰竭（LVEF ＜40%）不合并T2DM：推荐SGLT2i（达格列净）为心力衰竭基础治疗药物之一。

5. CKD合并T2DM：降糖药物首选GLP-1 RA[度拉糖肽、索马鲁肽、利拉鲁肽，适用于eGFR≥15ml/（min·1.73 m^2）者]；或SGLT2i [卡格列净、恩格列净、达格列净，适用于eGFR≥45 ml/（min·1.73 m^2）者；密切随访下可用于eGFR≥30 ml/（min·1.73 m^2）者]。

6.肥胖或超重合并T2DM：降糖药物优先考虑GLP-1 RA（利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽），或SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净）治疗。

使用禁忌：甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史患者；2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者禁用GLP-1 RA；严重肾损害[eGFR＜30ml/（min·1.73 m^2）] 或透析患者禁用SGLT2i。

使用注意事项：GLP-1 RA常见不良反应为胃肠道反应，因此建议小剂量起始，逐渐加量，因为该药物影响胃排空，因此炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不宜使用。SGLT2i会增加泌尿生殖道感染，应告诫患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持排尿通畅。

医脉通整理自：改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议. 中国循环杂志，2020,3（35）：231-238.

原文请见“阅读原文”

精彩回顾（点击查看）