SSRI治疗儿童青少年焦虑障碍：AACAP临床实践指南

焦虑障碍是儿童青少年最常见的精神障碍之一，对患儿、家庭及社会均造成了负担。大量实践证据显示，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）可安全有效地用于儿童青少年焦虑障碍的短期治疗，但临床应用时常常存在种种顾虑，如针对SSRI相关自杀观念及行为风险的担忧。

在这一背景下，美国儿童与青少年精神病学会（AACAP）发布了儿童青少年焦虑障碍评估及治疗临床实践指南，旨在提高针对这一患者群体的医疗质量，并最终改善其转归。该指南近日在线发表于J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，以下简要介绍其中针对SSRI治疗儿童青少年焦虑障碍的相关建议：

核心建议

AACAP推荐（1B）使用SSRI治疗6-18岁患者的社交焦虑、广泛性焦虑、分离焦虑及惊恐障碍。

「1B」：明显利大于弊，且AHRQ/Mayo综述中的六个核心转归（患儿评定的焦虑症状、父母评定的焦虑症状、医师评定的焦虑症状、有效、治愈、日常功能）的证据强度（SOE）总体为中。

利弊权衡

本指南针对治疗手段的推荐意见主要来自AHRQ/Mayo综述（背景详见指南全文）。该综述共纳入了13项比较SSRI与片剂安慰剂治疗儿童青少年焦虑障碍的随机对照研究，共1,708名患者，男性54.1%，平均年龄11.6岁（范围6-18岁）。

结果显示，与安慰剂相比，SSRI整体可改善作为主要转归指标的父母及医师评定的焦虑症状，以及有效率、治愈率，SOE均为中；还可改善日常功能，SOE为高。SSRI未能显著改善作为主要转归指标的患儿评定的焦虑症状，以及次要转归、社会功能，SOE均为低。

除非另有注明，SSRI整体在短期不良反应（AE）方面与安慰剂无显著差异，SOE均为低到中。由于证据不足，无法评估自杀观念或行为相关AE，也无法评估神经系统及口部（口干）AE。

上述推荐另得到了三项新发表的meta分析结果的支持，无新发表的meta分析或系统综述结果与该推荐意见冲突。

解读

5-HT能系统在大脑调节恐惧、担忧、应激及促进上述情绪的认知处理中扮演着关键角色。SSRI可抑制突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT利用度；持续阻断可导致5-HT抑制性自受体下调，最终升高5-HT能神经元点火率（firing rate），增加5-HT释放。上述进程或可解释SSRI的起效延迟现象。

在美国，获批上市的SSRI类药物包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及维拉唑酮。尽管SSRI作为整体拥有充分的治疗儿童青少年焦虑的实证支持，但目前尚无一种SSRI正式获批治疗儿童焦虑。临床选药时，应综合参考药代动力学、药效动力学、耐受性、费用、医保及特定风险。遗传药理学检测在药物选择中的角色仍不明确，仍需更多的证据。

药代及药效动力学

SSRI用于儿童青少年个体的药代动力学数据有限。大部分SSRI（尤其是氟西汀及其活性代谢产物）拥有足够长的半衰期，允许每天单次服药。然而，对于低剂量的舍曲林及任何剂量的氟伏沙明而言，年轻患者可能需要每天两次服药。

SSRI起效的最佳拟合模型显示，SSRI治疗2周内，焦虑症状出现有统计学意义（而非有临床意义）的改善；治疗6周，出现有临床意义的改善；治疗12周，改善程度达到最大。上述药效动力学特征提示应缓慢加量，以免无意间超出最佳剂量。

耐受性及安全性

用于儿童及青少年患者时，SSRI类药物总体耐受性良好，大部分不良事件在治疗最初几周内出现，包括（但不限于）口干、恶心、腹泻、烧心感、头痛、嗜睡、失眠、头晕、生动梦境、食欲改变、体重下降或增加、疲乏、紧张不安、震颤、磨牙及大汗。潜在的严重不良反应包括自杀观念及行为、行为激活/激越、轻躁狂/躁狂、性功能障碍、癫痫发作、异常出血及5-HT综合征。

▲ 自杀风险

所有SSRI均有黑框警告，提示用于24岁以下个体时的自杀观念及行为风险。抗抑郁药用于罹患强迫症之外各种焦虑障碍的年轻患者时，自杀观念的绝对发生率为1%，而安慰剂为0.2%，汇总风险差为0.7%（95%CI -0.4%~2%; P=0.21），伤害需治数（NNH）高达143，提示风险很低；与之形成对比的是，抗抑郁药治疗达有效的需治数仅为3，提示疗效显著。

尽管绝对风险很低，但FDA仍建议密切监测服药患者的自杀倾向，尤其是治疗开始后的最初几个月及调整剂量后。尽管SSRI的过量安全性优于其他抗抑郁药，但也有服用极大剂量SSRI后死亡的个案报告。

▲ 行为激活/激越

行为激活/激越（如运动或精神不安、失眠、冲动、过度健谈、行为脱抑制、攻击行为）在年龄较小的患儿中更常见（相比于青少年），且在焦虑障碍患者中更常见（相比于抑郁障碍）。这一现象常发生于SSRI治疗早期、加量后或联用可抑制SSRI代谢的药物时。

治疗早期行为激活/激越的发生与SSRI剂量相关，提示加量不宜过快且应密切监测，尤其是年龄较小的患儿，并提前就这一潜在副作用教育患儿家长/监护人及本人。

▲ 转躁，性功能障碍，癫痫，出血

SSRI也有诱发心境转躁的报告，且较难与行为激活鉴别。总体而言，行为激活更容易发生于治疗早期（第一个月）或抗抑郁药加量后，而转躁出现相对较晚。并且，行为激活通常可在SSRI减量或停用后迅速改善，而躁狂则可持续存在，需要更积极的药物干预。

性功能障碍也可发生于青少年人群。鉴于SSRI治疗期间有癫痫发作的报告，有癫痫病史的儿童青少年患者应慎用SSRI。使用SSRI期间可出现异常出血，尤其是与阿司匹林或NSAIDs联用时，可表现为瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点及出血。

▲ 5-HT综合征

5-HT综合征常发生于联用5-HT能药物时，症状可出现于联用药物24-48小时内，主要表现包括精神状态改变（意识模糊、激越、焦虑），神经肌肉活动亢进（震颤、阵挛、反射亢进、肌强直），以及自主神经活动亢进（高血压、心动过速、心律失常、呼吸加快、大汗、呕吐、腹泻）。进展期症状包括发热、癫痫、心律失常及丧失意识，严重时可死亡。治疗应在院内进行，包括停用所有5-HT能药物，并开展支持治疗及持续心电监测。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如苯乙肼、异卡波肼、吗氯贝胺、异烟肼及抗感染药物利奈唑胺，与大部分5-HT综合征病例相关；此类药物应避免与其他任何5-HT能药物联用，包括另一种MAOI。联用两种非MAOI的5-HT能药物时也应谨慎，包括抗抑郁药（如SSRI、SNRI、TCA）、阿片类及其他镇痛药（如曲马多、哌替啶、美沙酮、芬太尼）、神经兴奋剂（如苯丙胺，可能也包括哌甲酯类）、感冒/抗过敏药（如右美沙芬、扑尔敏）、其他非处方药（如圣约翰草、L-色氨酸、减肥药）、毒品（如致幻剂、甲基苯丙胺、可卡因、LSD）等。若必须联用，第二种药物应低剂量起始，缓慢加量，监测5-HT综合征症状，尤其是剂量调整后的最初24-48小时。

▲ 特定药物的考量

例如，帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林与停药综合征有关；氟伏沙明的药物相互作用风险最高；西酞普兰剂量＞40mg/d时可导致QT间期延长，后者与心律失常及猝死相关，应避免用于长QT综合征的患者；帕罗西汀治疗时出现自杀观念或行为的风险可能更高。

▲ 药物相互作用

任何SSRI均禁止与MAOI联用。SSRI（尤其是西酞普兰）也可能与具有延长QT间期效应的药物发生相互作用。氟西汀、帕罗西汀、舍曲林可与经由CYP2D6代谢的药物发生相互作用，而氟伏沙明可与经由CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4或CYP2D6代谢的药物发生相互作用。

相比于其他SSRI，西酞普兰与艾司西酞普兰对CYP450同工酶系统影响较小，药物相互作用风险可能较低。

临床建议

对于轻中度的儿童青少年焦虑患者，可采用相对保守的加量方案，如在确保治疗依从性的基础上视耐受性情况谨慎加量，在治疗范围内以最低的幅度加量；对于半衰期较短的SSRI如舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰，可大约1-2周加量一次；对于半衰期较长的SSRI如氟西汀，可大约3-4周加量一次，直至达到最佳的收益风险比及临床治愈。若焦虑症状较为严重，也可考虑酌情提高加量速度。

目前尚不明确，SSRI剂量是否与抗焦虑疗效密切相关，以及更高剂量或更高的血药浓度是否会带来更多的副作用。考虑到SSRI最初的副作用可能是焦虑或激越，可考虑以低于治疗剂量的「测试」剂量开始。标准化的症状评定量表也可作为临床晤谈的辅助工具。

治疗过程中，若患儿主动报告或被观察到出现值得关注的、可能与药物有关的副作用，一般会考虑减量；若仍持续存在，则可考虑停药。对于所有SSRI而言，针对儿童青少年患者的医学监测可包括身高及体重，不推荐开展特定的实验室检查（no specific laboratory tests are recommended）。

焦虑症状达到治愈后，最佳的药物维持治疗时长仍不明确。目前一般建议维持治疗约12个月，此后继续监测数月，以观察症状有无反复；停药通常应在压力相对较小的时间段内进行。严重及慢性儿童青少年焦虑患者可能需要更长时间的维持治疗。

很多因素可导致儿童青少年焦虑障碍患者对药物治疗不依从，包括社会/经济因素、医疗系统因素、疾病因素、患者个人因素及治疗相关因素等。目前认为，行为干预、教育、综合治疗、自我管理、风险沟通、提醒工具等或有助于改善这一人群的依从性，而家长的监督至关重要。

SSRI停药综合征的常见表现包括头晕、疲乏、萎靡不振、肌肉疼痛、战栗、头痛、恶心、呕吐、腹泻、失眠、失去平衡、眩晕、感觉紊乱、感觉异常、焦虑、易激惹、激越等，漏服药物或骤停半衰期较短的SSRI时可能发生，尤其是帕罗西汀；氟伏沙明及舍曲林也可出现，但相对较少。这些药物需要遵医嘱缓慢减停。与之形成对比的是，氟西汀的活性代谢产物半衰期很长，无论停药还是漏服，发生停药综合征的风险均很低。

关于如何从一种SSRI换用另一种SSRI，目前尚无定论。相对保守的方式是，缓慢减停前一种SSRI，然后再加用后一种SSRI；若前一种SSRI是氟西汀，则需要一个洗脱期。然而，这种方法可能恶化原有症状，或诱发停药症状。交叉换药有助于避免上述问题，但换药过程中应密切监测。

文献索引：Walter HJ, Bukstein OG, Abright AR, Keable H, Ramtekkar U, Ripperger-Suhler J, Rockhill C, Clinical Practice Guideline for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents With Anxiety Disorders, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaac.2020.05.005.

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