诊治「脑静脉血栓形成」难度大？请收下这份实用指南
The following article is from 医脉通神经科 Author 赵伟，赵莲花
神经科医生都应能够识别和治疗脑静脉血栓形成（CVT）。由于其相对罕见、临床表现多样，不同于“常规”卒中，且经常模拟其他急性神经系统疾病，增加了诊断难度。合理、及时地获得和解读CVT的脑部影像往往具有挑战性。尽管CVT可导致死亡或残疾，但如果早期诊断和治疗，通常预后良好。本文综述了成人CVT的危险因素、诊断、治疗和预后方面的最新知识。旨在为普通神经科医生、卒中内科医生、普通内科医生、急诊内科医生和神经外科医生提供CVT患者诊断和治疗的建议。
本指南管理建议部分基于AHA/ASA的指南以及最近的欧洲中风组织和欧洲神经病学学会（ESO-EAN）的指南。
CVT的定义和病理生理学
CVT是由大脑主要静脉窦（脑静脉窦血栓形成）或较小的滋养皮层静脉（皮层静脉血栓形成）完全或部分闭塞引起。CVT是青年卒中（女性占2/3）的重要原因，可以模拟其他急性神经系统疾病，且只能通过合适、及时的脑部影像来识别，所以经常被漏诊或误诊。CVT占所有卒中的0.5-1.0%，女性发病率约为男性的3倍，其部分原因可能与妊娠、产褥期和使用含雌激素的口服避孕药有关。血液从大脑小静脉流入深静脉系统的较大静脉（包括大脑内静脉、（Rosenthal）基底静脉和Galen静脉），然后流入硬脑膜窦（包括直窦、横窦和矢状窦），最后流入颈内静脉（图1）。
图1 正常脑主要静脉和静脉窦的时间飞跃法MR静脉造影
血液瘀滞、血管壁异常和血液成分改变（Virchow三联征）导致血栓前和纤溶过程之间的平衡破坏，从而导致进行性静脉血栓形成。静脉血管阻塞导致静脉压力增加、毛细血管灌注减少和局部脑血流量增加。虽然最初通过脑静脉扩张和侧支循环得到代偿，但静脉压持续升高可导致血管源性水肿（血脑屏障破坏）以及脑灌注压和脑血流量下降，并伴有组织梗死，出现细胞毒性水肿和血管源性水肿。由于皮质静脉之间的广泛吻合，静脉区域不如动脉区域界限分明，闭塞后可以形成替代的静脉引流通路。与上矢状窦阻塞有关的CVT还可以阻断蛛网膜绒毛吸收脑脊液，从而导致颅内压升高（伴或不伴有组织损伤）。
这些病理生理变化可出现典型的局灶性神经症状和CVT体征，这取决于引流静脉受损的大脑区域、是否急性闭塞、侧支代偿程度和组织损伤程度（见“临床表现”部分和表1）。血栓的缓慢生长和静脉的侧支形成可能是症状逐渐出现的原因，通常持续数天、数周甚至数月。
表1 根据闭塞部位脑静脉血栓形成的临床表现
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CVT的危险因素
CVT的重要危险因素包括含雌激素的口服避孕药、血栓前（高凝）状态（遗传性或获得性易栓症）、妊娠和产褥期、感染、恶性肿瘤、头部损伤（对静脉结构造成直接损伤）和炎性疾病 （表2）。研究发现，高达85%的成年患者至少有一个危险因素；最常见的是使用口服避孕药，其次是血栓前状态（更多是遗传性的，而不是获得性的）（表2）。
表2 脑静脉血栓形成的危险因素
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与CVT相关的遗传性易栓症包括因子V Leiden和G20210A凝血酶原基因突变，以及抗凝血酶、蛋白C/S缺陷。最常见的获得性血栓前状态是妊娠、产褥期和口服避孕药，这解释了育龄妇女CVT风险增加三倍的原因。此外，肥胖似乎增加了CVT的风险，特别是在使用口服避孕药的妇女中。抗磷脂抗体综合征也是CVT的一个重要且可治疗的原因，对原因不明的病例应常规筛查。在55岁以上的患者中，恶性肿瘤是一个常见原因（25%的患者），没有性别差异。
CVT其他不太常见的原因包括局部感染（耳、鼻窦、口腔、面部或颈部）；伴有静脉窦损伤的头部损伤、缺铁性贫血、炎性疾病（系统性红斑狼疮、Behçet’s病、伴有多血管炎的肉芽肿病、炎性肠病和结节病）；和血液疾病（与JAK2 V617F突变相关的骨髓增生性疾病、阵发性夜间血红蛋白尿和血红蛋白病）。许多患者有多种风险因素，因此除非找到非常明确的原因（例如，局部耳部感染直接侵犯窦），否则大多患者需要彻底寻找所有风险因素（尤其是易栓症）。
CVT的临床表现
CVT的症状轻重不等，取决于所累及的窦和静脉、脑实质损伤的程度、病程长短和对颅内压的影响（表1）。上矢状窦最常受累（62%）（图2），可引起头痛（颅内压升高引起）、局灶性神经功能缺损（如脑实质损伤引起的偏身感觉丧失、偏瘫、偏盲）和癫痫发作等各种症状。
图2 矢状窦血栓形成
（A）MR静脉造影示上矢状窦中间1/3处无静脉血流信号（白色箭头）；（B）轴位钆增强T1加权MR扫描显示上矢状窦不规则充盈缺损（白色箭头）；（C）矢状位钆增强T1加权MR扫描示局灶性充盈缺损，提示血栓（白色箭头）；轴位磁敏感加权成像显示低信号，显示上矢状窦内有血液成分（血栓））（白色箭头）。
横窦血栓形成（约占45%，见图3）通常会导致颞顶叶出血性梗死（由于Labbé静脉闭塞）并伴有头痛，左侧受累可引起失语和癫痫发作。孤立的乙状窦受累罕见，但会引起乳突疼痛，很少会引起颅底神经病变。
图3 横窦血栓形成
（A）右颞顶区出血性梗死，不符合动脉边界，有肿胀和水肿（白色箭头）；（B） CT静脉造影显示右侧横窦未见造影剂充盈（白色箭头）；（C）偏侧颅骨切除术治疗伴有占位效应恶化的严重出血性梗死（白色箭头）。
深静脉血栓形成（大脑内静脉、Rosenthal基底静脉、Galen静脉、直窦）约占18%，通常会导致丘脑水肿。可出现精神异常、意识障碍，或伴有凝视麻痹，诊断较困难 （图4）。
图4 大脑深静脉血栓形成
（A） 21岁女性（服用口服避孕药），表现为头痛、嗜睡和意识模糊；轴位T2加权图像显示双侧丘脑高信号（白色箭头）， （B）同一患者SWI表现为丘脑梗死伴有点状出血（白色箭头），脑深部和大脑内静脉低信号提示血栓形成（白色虚线箭头）；（C）头部CT平扫显示直窦及Galen静脉内急性致密血栓（白色箭头）；（D）SWI显示脑内静脉低信号，提示静脉血栓形成 （黑色箭头）；（E）18岁女性，正在服用口服避孕药，表现为头痛和嗜睡；轴位弥散加权MR扫描显示右丘脑弥散受限（提示静脉缺血；白色箭头），（F）MR静脉造影显示深静脉系统（直窦、Galen静脉、大脑内静脉和基底静脉）血流信号丢失；由白色的虚线小箭头显示的近似位置）。
孤立的高颅压（通常由矢状窦血栓形成引起，多为慢性）通常会导致头痛、视神经乳头水肿和视力障碍。最后，海绵窦血栓形成非常罕见，但易于识别，其特征性表现为眼部疼痛、球结膜水肿、突眼和动眼神经麻痹，通常与感染有关。头痛是CVT最常见的症状，约90%的患者出现；约25%的CVT患者只表现为头痛。尽管在发病时（数小时或数天）头痛通常呈进行性加重，但与CVT相关的头痛无具体的诊断特征；罕见情况下，霹雳性头痛可能是与蛛网膜下腔出血有关的第一个症状。CVT引起的头痛呈局灶性或扩散性，有时伴有偏头痛或先兆症状。
建议在出现CVT的危险信号时进行神经影像检查，如新发和持续的头痛、Valsalva动作后加重、常规止痛无效、有典型CVT危险因素或视乳头水肿的患者（表3）。尽管不像动脉缺血性卒中或颅内出血那样突然起病，但中风样局灶性神经症状可出现在高达40%的CVT患者中。运动症状最常见，其次是视力障碍和失语（尤其是累及左侧横窦和Labbé静脉），而感觉症状不太常见。在一个大型多中心队列中，36.4%的患者发生脑梗死，17.3%的患者发生出血转化，3.8%的患者发生脑实质内出血。在表现为中风综合征的患者中，出现头痛和癫痫发作更可能是CVT而不是动脉缺血性中风（高达40%）、神经影像学不符合单一动脉供血的梗死、以及有明显的出血成分（图3）。颅内压升高和/或深静脉梗死（图4）均可导致不同程度的意识下降。
表3 头痛患者何时怀疑CVT
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小皮层静脉血栓形成很少单独发生，通常与CVT有关。孤立性皮层静脉血栓形成的典型症状是局灶性神经功能缺损（脑损伤区域较小）和癫痫发作；颅内压升高不像CVT那样常见。CVT的临床表现因年龄而异。大多数患儿年龄小于6个月；在新生儿中，可出现嗜睡、囟门膨出或癫痫发作的非特异性症状。与年轻患者相比，65岁以上的患者较少出现颅内高压，而精神状态和意识障碍常见；老年患者CVT的预后更差。
CVT的诊断
疑似CVT的患者需急行神经影像学检查，CT或MR可直接显示血栓或/和静脉回流障碍。任何实验室检查都不能排除CVT（表4）。D-二聚体水平可以正常，特别是在轻症或慢性病例。但对于孤立性头痛患者，D-二聚体正常对于排除CVT具有很高的预测价值，因此建议与常规神经系统检查和头部CT扫描一起作为影像检查前的一个组成部分，以避免不必要的神经影像检查。
常规血液学检查比如红细胞沉降率、血细胞计数、生化、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，最好在开始抗凝治疗前进行。在临床紧急情况下，在这些结果出来前即开始抗凝治疗，依赖于对出血素质或肾脏或肝脏疾病证据的初步临床评估。头部非增强CT扫描是有价值的首次检查，也是许多医院对疑似中风或急性头痛的首次脑部成像：大约1/3的患者中，CT显示出的特定征象如静脉窦或深静脉高密度（图4C），有时被称为致密三角征（矢状窦或脑深静脉的三角形高衰减）或条索征（由于横窦中的血栓引起的高衰减）。
CT还可以检测缺血灶（通常不符合动脉边界，多伴有少量出血转化）、实质出血或蛛网膜下腔出血，或水肿的影像（图3）。但30%的患者CT平扫都是正常的，即使有异常也无特异性。因此，所有疑似CVT的患者都需要在CT平扫之外行进一步影像检查。ESO指南建议采用MR静脉造影或CT静脉造影来确诊。我们更喜欢将CT静脉造影作为“基于管腔”而不是“基于血流”的方法：与数字减影血管造影的金标准相比，它具有非常好的诊断准确性（灵敏度为95%，特异性为91%）。CT静脉造影可显示血栓形成的静脉或窦内血流信号缺失，以及血栓形成的静脉窦的周围部分强化（如空δ征；图5）。但正常窦发育不良或蛛网膜颗粒也可以出现假阳性。利用时间飞跃序列的磁共振静脉造影也可以评估窦内血栓形成（图2A），不需要造影剂，但假阳性风险较高（多见于发育不良侧横窦）。
图5 “空δ”征
轴位增强CT扫描，矢状窦的充盈缺损被强化（血栓形成），产生了希腊字母δ的形状（Δ；白色箭头）。
磁共振成像是证明血栓存在的最敏感的技术，使用 T2*加权梯度回波或磁敏感加权成像（SWI）（图2D和图4D）；血栓在不同MRI序列上的表现因其时期不同而不同，因此也有助于确定CVT的发病日期（表4）。
表4 CVT的神经影像特征
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MRI也是全面评估脑实质受累（缺血、出血、水肿、肿胀）的最佳技术。此外，据报道，血栓在DWI为高信号的窦再通率低。只有在CT静脉造影或MRI静脉造影不确定或怀疑有血栓形成时，才应使用DSA来确认诊断。
硬脑膜动静脉瘘与CVT的关系复杂。硬脑膜动静脉瘘很少会使静脉血栓形成复杂化，这种现象是由于在闭塞或再通过程中窦壁动静脉通路的开放造成的。通过DSA可早期发现瘘管进行栓塞治疗。相反，在动静脉瘘的形成过程中可能会发生CVT。无论二者之间的关系如何，临床医生都要意识到这些病理可以共存，并且需要特殊的治疗。孤立的皮质静脉血栓通常在磁敏感加权序列上很常见，但是诊断可能具有挑战性，偶尔也需要DSA来证实。
CVT的治疗及预后
CVT一旦确诊就应立即治疗，包括快速抗凝治疗、病因治疗（如脱水、败血症、停用易栓药物）、控制癫痫发作和高颅压的管理（必要时）。图6提供了建议的管理决策流程图。
图6 CVT管理决策流程图
1. 抗凝治疗
支持CVT抗凝治疗的证据被广泛接受并指导临床实践。然而这些证据较弱，数据来自于四项具有方法学缺陷的随机对照试验。虽然没有大规模、高质量的随机试验，但LMWH是ESO13指南中推荐的，也是我们的标准做法；我们通常分剂量给药，即每24小时分两次给药，以将出血并发症的风险降至最低。
ESO指南建议肾功能不全患者或需要快速逆转抗凝治疗的患者，如即将进行的神经外科干预，应使用普通肝素。但LMWH产品说明书并不把严重肾功能损害作为禁忌症。因此，对于严重肾损害患者，我们会减少LMWH的剂量，并听取血液学专家关于剂量和抗Xa水平监测的建议。我们很少使用普通肝素，因为很难监测和确保治疗效果。出血性静脉梗死、颅内出血或孤立性蛛网膜下腔出血不是CVT抗凝治疗的禁忌症。尽管没有随机对照试验，皮层静脉血栓通常也建议抗凝治疗。在一个116名患者的系列中，80%的患者接受了抗凝治疗，结果良好（6%的住院死亡率）。
2. 预防进一步的静脉血栓形成事件
LMWH的初始抗凝治疗之后是长期抗凝治疗，以预防进一步的静脉血栓形成事件；CVT复发的风险约为每年2-7%，其他静脉血栓形成的风险约为每年4-7%。目前的指南建议在3-12个月内以标准强度（目标INR 2.5，范围2.0-3.0）使用口服维生素K拮抗剂（华法林）。
由于缺乏随机试验或前瞻性研究，CVT的最佳抗凝时间不确定。CVT的最佳抗凝时间是根据复发和出血的潜在风险因素决定的。以下建议（见图6）得到了专家意见和指南的支持：有一次CVT发作和短暂风险因素（脱水、药物（如口服避孕药）、感染、创伤、手术干预）的患者应接受3-6个月的抗凝治疗；有一次原因不明的CVT发作的患者应抗凝治疗6-12个月；有两次或两次以上CVT（或一次发作和严重血栓前状态，血栓风险持续增高）的患者通常建议终身抗凝。这些决定有时很困难，应该包括血液学的讨论。
然而，由于现有证据的质量有限，目前的指南不建议在CVT患者中使用直接口服抗凝药（DOACs）。目前，我们不在CVT后常规使用DOACs，但在使用华法林后颅内出血发生风险高的患者中考虑使用DOACs。然而，根据正在进行的试验结果，包括长期随访，DOACs可能成为未来CVT的治疗标准。
3. 血管内治疗
抗凝治疗的目的是防止血栓的进展，改变血栓形成和溶解的平衡，而血管内治疗的目的是通过局部应用纤维蛋白溶解剂或机械取栓来快速减少血栓负荷。
小规模非随机研究、病例系列和病例报告显示再通率为70–90%，但颅内出血的发生率约为10%。
因此，我们很少考虑在尽管进行了抗凝治疗但无改善或恶化的重症脑血管病患者中进行血管内治疗；它可能仅对急性血栓形成最有效，而不是所有的血栓形成。在考虑血管内治疗之前，我们建议对复杂病例进行全面的多学科讨论（神经科、神经放射科，有时也包括神经外科）。ESO指南建议，只有预后可能差的患者考虑血管内治疗（表5）。
表5 CVT预后评分
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注：＜3分 预后不良低凤险；≥3分 预后不良高风险。
4. 颅内压升高的治疗
在CVT的急性期，由于占位性脑水肿、梗死、颅内出血导致的颅内压升高和脑疝可迅速导致严重的脑损伤和死亡。颅内压升高或有颅内压升高风险较高的患者最好在神经重症监护室进行管理。颅内压升高的药物治疗包括渗透治疗（如甘露醇）、过度换气（PCO2 30-35mmHg）和抬高床头。
治疗性腰椎穿刺术可降低CVT和孤立性颅内高压患者的颅内压，但是急性CVT的数据没有定论。腰椎穿刺对头部CT扫描无病变的患者是安全的，但对有脑疝风险的患者是禁忌。同样，无可靠的证据支持碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，尽管它们对严重头痛或视力受到威胁的患者是有用的。
除非存在潜在的炎症性疾病（如Behçet’s病、系统性红斑狼疮），否则不建议使用皮质类固醇。如果出现脑疝或中线移位（“恶性CVT”），药物治疗效果不佳，可行去骨瓣减压术降低颅内压并有利于CVT的侧支静脉引流。观察数据表明，减压手术可以挽救生命；50%以上的患者中有良好的结果，死亡率为15-18%。尽管证据质量较低，ESO-EAN强烈建议在其他情况良好的实质性病变和即将发生脑疝的患者中进行去骨瓣减压术。
考虑颅骨切除术的神经影像特征包括颞叶沟回疝、中线移位（> 5毫米）和脑疝引起的大脑后动脉区域缺血（易受局部占位效应和颅内压升高的影响）。颅内压持续> 20 cmH2O也是手术的标准。偏侧颅骨切除术后抗凝的最佳时机尚不清楚，据报道在24小时至8天之间。骨瓣通常在3-6个月后脑肿胀消退时修补。考虑到CVT偏侧颅骨切除术后幸存者功能不佳的概率大，在干预前与患者及家属进行充分沟通至关重要。脑室分流似乎不能防止死亡或脑疝，因此不建议治疗CVT中的颅内压升高。
5. 癫痫发作
关于CVT中癫痫发作的一级或二级预防的证据有限。对于既有症状性癫痫发作又有梗死或出血所致实质损伤的患者，抗癫痫药物治疗是合适的。有癫痫发作但无幕上脑损害的患者或者有幕上损害但无癫痫发作的患者是否需要治疗，指南尚不一致。我们的做法通常是只治疗那些有癫痫临床证据的患者。在治疗癫痫发作时，要避免与抗凝治疗相互作用的抗癫痫药物。没有证据表明治疗的最佳持续时间。我们的实践基于目前的数据，表明对于与水肿、梗死或出血相关的癫痫发作，治疗应持续至少1年。
预后
CVT通常预后良好，约75%的患者功能完全恢复；约15%的患者死亡或依赖。在急性期，不良预后的风险因素包括男性、高龄、精神混乱或昏迷、颅内出血、深静脉受累、感染和恶性肿瘤（表5）。虽然躯体功能恢复良好，但许多幸存者仍有抑郁或焦虑症状，或因认知障碍而无法重返工作岗位。尤其是当涉及深静脉时，据报告高达三分之一的患者出现认知障碍。CVT后的复发风险相当低：CVT为2-7%，系统性血栓栓塞为4-7%；患有严重血栓性疾病的患者和早期停止抗凝治疗的患者风险最高。
医脉通摘译自：Ulivi L, Squitieri M, Cohen H, et al.Cerebral venous thrombosis: a practical guide.Practical Neurology.2020;20:356-367.
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