儿童糖原累积病Ⅱ型的诊断和治疗，共识要点一览！

糖原累积病Ⅱ型是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病。糖原累积病Ⅱ型患儿发病年龄不同，症状复杂，早诊断早治疗才能更好地控制病情。为了规范儿童糖原累积病Ⅱ型的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家在2013版专家共识的基础上，制订了适合中国国情的儿童糖原累积病Ⅱ型诊治专家共识。

儿童糖原累积病Ⅱ型诊断路径

治疗和管理

早期诊断和早期治疗是改善糖原累积病Ⅱ型患儿预后的关键，临床涉及遗传代谢、心脏、呼吸、神经、骨科、康复、营养、语言训练等多学科。以rhGAA治疗为核心的特异性酶替代治疗（ERT）是目前各型糖原累积病Ⅱ型患儿最有效的治疗方法。

一、ERT

2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用rhGAA治疗IOPD患儿。6月龄前开始ERT可延长IOPD患儿寿命，3年内病死风险下降95%。不同IOPD患儿的ERT受益存在差别，与治疗时患儿疾病负担、交叉免疫反应物质（CRIM）状态等有关。2010年美国FDA批准使用rhGAA治疗LOPD患者以降低病死率，提高生活质量。

1.ERT时机：IOPD患儿一旦确诊，应尽早开始ERT。LOPD患儿如果有肌无力症状和（或）呼吸功能减退伴肌酸激酶增高时应给予ERT。对于轮椅依赖且需有创通气支持的患儿，可尝试给予1年的ERT，若经评估LOPD患儿的近端肌力和肺功能改善或稳定，则推荐继续ERT。

2.ERT前评估：包括GAA酶活性、GAA基因变异分析、运动、呼吸和营养状态等。IOPD患儿还需评估心脏和听力等，有条件时评估CRIM状态。

3.ERT策略：初始推荐剂量为20 mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注，建议长期治疗。

4.ERT与CRIM评估和免疫耐受诱导：当给予ERT后，患儿免疫系统会将其作为外来抗原而诱导机体产生中和抗体，从而严重削弱ERT疗效。约25% IOPD患儿体内无GAA蛋白表达，导致CRIM阴性。几乎所有的CRIM 阴性患儿和少部分CRIM 阳性患儿在接受ERT治疗后会产生抗rhGAA IgG抗体，但CRIM阴性患儿产生抗体的速度更快，抗体滴度更高。目前国内尚未开展CRIM 检测。对于CRIM阴性IOPD患儿，在接受ERT前可给予免疫耐受诱导治疗，即通过给予患儿免疫抑制剂以避免或减少抗体的产生，最常用的方案为抗CD20单抗（利妥昔单抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白联合应用。免疫耐受诱导尚不是IOPD患儿标准治疗方案的一部分。

5.ERT后随访：ERT开始后，应每3~6个月进行1次身高、体重、营养、运动和肺功能评估；IOPD患儿还应进行心脏和听力评估。

6.ERT相关反应：静脉输注可能发生输注相关反应（如发热、皮疹、颜面水肿等）和超敏反应，应在密切的临床监护下进行ERT，当出现严重的过敏反应如过敏性休克应立即停止输注。

二、循环系统管理

IOPD患儿心脏受累是影响预后的最主要因素，其处理需由经验丰富的小儿心血管专业医生根据相关指南谨慎决定。

心脏超声检查无心室流出道梗阻者，若临床有心力衰竭表现、血脑钠肽（BNP）或脑钠肽前体（pro BNP）水平明显升高，且左心室射血分数降低者可给予洋地黄制剂、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等，但应避免患儿有效循环血量的下降；若临床有心力衰竭表现、血BNP或pro BNP水平明显升高但左心室射血分数正常者可单纯给予利尿剂和ACEI。

心脏超声检查存在左心室流出道梗阻者，无论是否存在左心室射血分数的下降，都应避免洋地黄制剂和其他增加心肌收缩力的药物，利尿剂和降低心脏后负荷药物的使用（如β⁃受体阻滞剂、钙离子拮抗剂）也应慎重。

三、呼吸系统管理

IOPD患儿呼吸肌无力常伴有严重心肌病变，药物治疗要综合评估心肺功能后进行。对症治疗除采取避免呛奶、定期翻身拍背、气道湿化等常规措施外，可给予机器辅助排痰等。LOPD患儿呼吸肌辅助治疗包括呼吸肌训练，人工辅助咳嗽，高频胸壁震荡和肺内震荡通气辅助咳嗽等。并在呼吸专科医生指导下选择无创机械通气或有创机械通气治疗。

所有糖原累积病Ⅱ型患儿均应及时接种流行性感冒（简称流感）疫苗和肺炎疫苗等以降低呼吸道感染的发生率和严重程度，同时推荐患儿父母及其照顾者每年接种流感疫苗等。

四、消化系统及营养管理

建议由临床医生和营养师共同决定患儿的营养摄入成分和方式，以保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。辅助喂养方法包括体位喂养、鼻胃管喂养、胃造瘘或肠外营养等。建议LOPD 患儿获得与年龄相符的足够能量和营养素摄入，建议补充高蛋白（占总热量20%~30%）、低碳水化合物（占总热量25%~30%）饮食，摄入维生素D3 600 U/d。

五、运动康复

建议在心脏、呼吸和康复治疗专科医生共同指导下进行。IOPD患儿应根据心肺功能选择适量的个体化功能训练，防止废用性萎缩。但应避免高强度、对抗性运动及过度劳累，必要时使用矫形器。

LOPD患儿应在富有糖原累积病Ⅱ型管理经验的医师指导下开展相关训练，避免过度训练加重肌肉损伤。运动训练应循序渐进，每周3~5次，每次训练量为该年龄理论运动训练最大量的60%~75%；可采用步行、跑步机、自行车、水中漫步、游泳等多种轻到中等强度的有氧训练方法。存在骨质疏松时，可根据相关指南服用维生素D、钙和双膦酸盐等抗骨质疏松药物。

六、其他

IOPD患儿全身麻醉时发生心肺并发症的风险大，全身麻醉前后减少或避免使用降低心脏前、后负荷和抑制呼吸的药物。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。

七、新的治疗策略

目前包括改良和修饰后的rhGAA、酶稳定剂、分子伴侣、基因治疗、寡核苷酸药物、自噬调节等新药物，有望为糖原累积病Ⅱ型的治疗提供新的方向。

以上内容摘自：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华医学会医学遗传学分会, 中华医学会儿科学分会罕见病学组, 等. 儿童糖原累积病Ⅱ型诊断及治疗中国专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2021, 59(6):439-445. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20201210-01094.

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