重症心力衰竭患者的正性肌力药物治疗，来看2023欧洲共识！
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正性肌力药物是一类可以增加心肌收缩力使心肌收缩强度和频率增加的药物，是心力衰竭等心血管疾病的常用药物。目前的指南仅支持有器官灌注不良或休克证据的急性失代偿性心衰患者使用正性肌力药物。然而，对于其他没有急性严重失代偿的重症心力衰竭患者，使用正性肌力药物可能是合理的，尤其是已接受指南推荐的药物治疗（GDMT）但症状仍不能很好地得到控制、射血分数往往严重下降的患者。2023年，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会发布临床共识声明，阐述了正性肌力药物在射血分数降低的重症心力衰竭患者中的应用。
图1 正性肌力药物在重症心力衰竭患者中的应用
正性肌力药物
正性肌力药物主要包括β-肾上腺素能药物（多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）、磷酸二酯酶III抑制剂（米力农）、钙离子增敏剂（左西孟旦）、洋地黄类（地高辛）、新型心肌肌球蛋白激活剂（Omecamtiv mecarbil）及Istaroxime。
多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺是拟交感神经药物，直接作用于不同的肾上腺素受体：α1、β1和β2受体。一种药物可能作用于几种不同的受体，药物对不同受体具有不同的亲和力。肾上腺素能药物既可以直接作用于不同的受体，也可以诱导自主神经系统的反射反应（例如β1受体刺激后的反射性血管舒张）。
表1 β-肾上腺素能药物的药理学和临床效果
安全有效的口服正性肌力药物对于严重心衰患者非常有吸引力，但目前还没有获批的药物。地高辛具有正性肌力作用，可能对房颤患者有帮助，但对窦性心律的患者可能不起作用。Omecamtiv mecarbil可有效改善射血分数降低的心衰患者的预后，且耐受性良好，对血压和肾功能无明显影响，有望成为严重心衰患者的治疗选择。
利尿剂抵抗的容量超负荷或器官灌注不良慢性心衰患者，正性肌力药物可能是一种合适的治疗方法，其使用应限于在最短时间内给予的最低临床有效剂量。
正性肌力药物的临床应用
在没有急性失代偿的严重心衰患者中，可考虑使用正性肌力药物的临床情况包括以下五种：
利尿剂抵抗的严重心衰患者，虽然不是心源性休克，但经过数日积极的利尿治疗，患者仍有持续充血，可考虑短期使用正性肌力药物。其临床特征包括：
（3）由于肾灌注减少和静脉充血或合并的肾脏疾病，肾功能常常受损。
这些患者由于其血液动力学特征、长期使用袢利尿剂导致肾小管肥大和肾脏充血，常对利尿剂产生抵抗，进一步加重持续性充血，对充盈压产生不利影响，并降低心输出量和肾脏灌注，也会导致三尖瓣反流恶化。
对于这类患者，短期使用正性肌力药物可能有助于克服低灌注、持续充血和利尿剂抵抗的恶性循环。研究显示，对于这类患者，多巴胺治疗无效，米力农可增加肾血流量，左西孟旦可增加估算的肾小球滤过率和尿量。
充血缓解后应停用正性肌力药物，同时恢复GDMT。对于需要用正性肌力药物来克服利尿剂抵抗的充血患者，应始终考虑将其转诊至高级心衰中心接受治疗，例如植入左室辅助装置（LVAD）或进行心脏移植。
严重、不可逆的肾/肝功能障碍是LVAD植入和心脏移植的禁忌证。然而，通常终末器官功能障碍是心衰恶化的结果（可能是由于充血或灌注不足），而不是这些器官本身疾病所致。
在某些情况下，使用正性肌力药物进行一段时间的血液动力学优化，可能会逆转终末器官功能障碍（心肾综合征、心肝综合征或肺血管压力升高），也就证明这些功能障碍是由心衰引起的，使心脏移植或植入LVAD成为可能。
尽管肺血管阻力升高是心脏移植的禁忌证，但如果吸入一氧化氮或输注血管扩张剂后肺血管阻力保持不变，通常建议使用正性肌力药物。因此，正性肌力药物偶尔可以用作植入LVAD或心脏移植的“候选资格桥梁”。
肺充血和中心静脉压升高增加LVAD植入后早期右心室衰竭的风险。此外，肝脏充血或灌注不足与凝血障碍和出血风险增加有关。因此，在植入LVAD前，可使用正性肌力药物来缓解充血和器官灌注不足。
如果长期使用正性肌力药物，在尝试停药时导致终末器官功能障碍复发，这种现象为正性肌力药物依赖。
注册研究结果显示，在没有正性肌力药物依赖的患者中，LVAD植入前使用正性肌力药物可改善预后。患者对于间歇性静脉应用正性肌力药物的依从性，可能也会提示其对长期LVAD治疗的接受度。心脏移植或植入LVAD前，可使用正性肌力药物来稳定临床状况。
表2 正性肌力药物依赖
最新的ISHLT注册研究分析显示，36%的心脏移植患者接受了正性肌力药物支持治疗。机械循环支持作为心脏移植“桥梁”的使用增加，这一比例随之下降。
在预期等待时间较短的心脏移植候选患者中，通常首选正性肌力药物支持而不是机械循环支持；并且在LVAD可能无效的情况下，如严重或单纯的右心室衰竭患者，正性肌力药物总是首选。
不符合心脏移植或LVAD植入条件的严重心衰患者，可以接受较长时间的正性肌力药物支持治疗，如持续静脉输注多巴酚丁胺或米力农，或间歇输注多巴酚丁胺或左西孟旦。如果发生不良事件或根据预定的目标治疗不再有效，应停用正性肌力药物。
正性肌力药物支持治疗期间GDMT和利尿剂的使用
对于接受正性肌力药物治疗的慢性心衰患者，GDMT安全性和有效性的证据很少，因为这些患者通常被排除在随机临床试验之外。通常由于循环功能不全或终末器官功能障碍（如非心衰引起的慢性肾脏病），这些患者不能耐受神经激素指导的治疗。
门诊的慢性心衰患者即使已使用正性肌力药物，GDMT的使用仍是心衰治疗基石，但患者的耐受性成为一个更大的挑战，尤其是那些影响患者血压的药物。因此，有时可能需要减少剂量或者暂时停药，以便能开始或继续使用正性肌力药物。反复输注左西孟旦的患者，很少需要中断β受体阻滞剂，β受体阻滞剂甚至可增强左西孟旦的作用。
在心输出量低和充盈压升高的情况下，通常需要联合使用正性肌力药物和利尿剂。这些患者的重点应该是通过任何必要的手段充分缓解充血。解除充血后，应停用正性肌力药物，重启GDMT。建议在住院期间重启标准治疗，随后在门诊进行滴定。在某些情况下，可以在患者仍使用正性肌力药物时开始给予低剂量GDMT，然后减少正性肌力药物剂量，如果可能的话停用。
文献索引：Finn Gustafsson, Kevin Damman, Sanem Nalbantgil, et al. Inotropic therapy in patients with advanced heart failure. A clinical consensus statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2023 Apr; 25(4): 457-468.
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