佳文分享 | 妊娠期肝内胆汁淤积症指南解读

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作者：陈 鹏，刘兴会，吴 琳

单位：四川大学华西第二医院产科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

本文来源：实用妇产科杂志 2019 年 2 月第 35 卷第 2 期

妊娠期肝内胆汁淤积症( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是一种妊娠特有疾病，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常，但产后迅速消失或恢复正常为临床特点; 主要危害为早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫、死胎、死产，进而使围产儿病率及死亡率增加等。由于 ICP 的发病具有地区差异［1～7］，国外关于该病的 相关指南较少，国际上尚无统一诊治意见。我国是ICP 的高发国家之一，关于 ICP 的研究相对较多，因此，中华医学会妇产科学分会产科学组于 2011 年、2015 年相继发布了两版 ICP 诊疗指南［1，2］，对我国ICP 诊疗的规范做出了重要的指导作用。尤其是2015 年发布的新版指南，针对第 1 版指南带来的一些争议，结合大家对 ICP 诊疗方面新的认识，进行了重新修订，为广大产科医生提供了更明确的临床指导。然而，自新版指南发布至今，对于 ICP 的诊治，各级医疗工作者仍存在较多疑惑，故本文通过复习相关文献 及多个指南，对 ICP 的诊治进行归纳。

一、 ICP 的诊断

1. 1   妊娠期筛查 

2015 年版指南( 以下简称新版指南) 特别提出了 ICP  高发地区和非高发地区在妊娠期筛查的不同方法。在非 ICP 高发地区，当孕妇出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高的情况，应该测定血清胆汁酸水平。在 ICP 高发地区，对 ICP 的筛查应该加强，具体推荐以下几点: ①每一次产前检查都应该常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者应立即测定并动态监测血清胆汁酸水平; ②有 ICP 高危因素者( 如有慢性肝胆基础疾病者包括丙型肝炎、胆囊结石或胆囊炎、口服避孕药史，有 ICP 家族史或既往有 ICP 病史、双胎孕妇以及人工授精者妊娠的孕妇等) 在孕28 ～ 30 周应测定血清总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者 3 ～ 4 周后复查。如果存在无法解释的肝功能异常，即使总胆汁酸水平正常也应每 1 ～ 2 周复查1 次; ③无瘙痒症状及非 ICP 高危孕妇，在孕 32 ～ 34 周常规测定肝功能及总胆汁酸水平。

在 ICP 高发地区，产前检查时定期筛查肝功能和血清总胆汁酸水平，有利于早期发现、早期诊断和早期治疗 ICP，减少重度 ICP 的发生，降低新生儿不良结局的比例。

1.2    诊断要点     

新版指南指出，ICP的诊断要点包括: ①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒; ②空腹血总胆汁酸≥10 μmol / L; ③胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常［主要是血清丙氨酸转氨 酶( ALT) 和门冬氨酸转氨酶( AST) 轻、中度升高，可伴有谷氨酰转肽酶(GGT)  和胆红素水平升高］，也可诊断为 ICP; ④皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

1. 3  诊断要点的补充说明

新版指南提出的诊断要点较前更加简洁，但仍然需要重视以下几点。

1.3. 1 鉴别诊断 

ICP 的诊断一定为排他性诊断［2］， 需要排除一切可能导致妊娠期皮肤瘙痒和肝功能受 损的原因。2011 年英国皇家妇产科协会(ＲCOG) 发布的 ICP 指南( 以下简称英国版指南) ［3］中指出: 应该将 ICP  患者因瘙痒抓挠皮肤出现的抓痕与湿疹、妊娠特异性皮疹、痒疹、瘙痒性毛囊炎等相鉴别。筛查引 起肝功能异常的原因，应该包括检测病毒性肝炎( 甲、乙、丙、戊型肝炎) 、病毒感染( 巨细胞病毒、EB  病毒等) 、肝胆系统基础疾病( 胆囊结石等) 、自身免疫性肝炎( 如慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等) ，并且排除药物性肝损害、子痫前期( HELLP  综合征)  和妊娠期急性脂肪肝等在妊娠期可能引起肝功能异常 的疾病。

1.3. 2 诊断条件 

空腹血清总胆汁酸水平≥10 μmol / L即可诊断 ICP，但新版指南指出总胆汁酸水平的升高并非诊断 ICP 的必需条件。即使总胆汁酸正常，若有其他原因无法解释的肝功能异常( ALT、AST 轻－中度升高，可伴有 GGT 和胆红素水平升高) ，仍需考虑ICP。关于这一点，我们认为仍存在如下争议: 妊娠期引起肝功能异常的原因很多，目前有些原因在临床上 还无法通过前面提到的简单的实验室检查得到确认， 因此，把所有不明原因引起的肝功能异常都归为 ICP， 是否会导致误诊? 例如，临床上遇到的单纯 ALT、AST 轻－中度升高( 为正常水平的 2 ～ 10 倍) ，不伴有皮肤瘙痒和总胆汁酸、GGT、胆红素水平升高者，应该诊断妊娠期肝功能异常还是 ICP?

1.3. 3 症状 

皮肤瘙痒多为 ICP 的首发症状，肝功能异常可较晚出现。目前皮肤瘙痒和肝功能异常之 间的关系尚不清楚，故对于有其他原因无法解释的皮 肤瘙痒，而总胆汁酸水平正常或转氨酶水平正常者， 需每 1 ～ 2 周复查肝功能［6］。

1.3. 4 确诊 

严格来讲，孕期诊断的 ICP 都是疑诊， 需在产后进行“修复诊断”。皮肤瘙痒一般在分娩后 24 ～ 48 小时消退，肝功能在产后 4 ～ 6 周恢复正常，满足以上两点才能最终确诊。若肝功能异常在产后 6 周仍持续存在，则需要排除潜在的肝脏疾病。

1.4 ICP 严重程度的诊断 

研究发现 ICP 患者的胆汁酸升高程度与胎儿不良围产结局有关，重度 ICP 患者发生新生儿不良结局如早产、羊水胎粪污染、新生 儿窒息、死胎等风险增加［4］。因此，有必要对 ICP 进行分度，从而便于指导临床监护、选择恰当的分娩时 机和方式。但是关于如何进行轻、重度 ICP 的判断， 目前国际上尚没有统一的标准。2015 年新版指南结合国内外现有临床研究，就 ICP 分度提出以下建议:

①血清总胆汁酸水平: 10 ～ 39 μmol / L 为轻度，≥ 40 μmol / L 为重度; ②瘙痒严重程度: 瘙痒严重，需考虑为重度; ③伴有其他情况: 如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性 ICP、既往因 ICP 致围产儿死亡等，需考虑为重度; ④ 发病时间: 早发型 ICP 应归入重度ICP。

近几年国外又陆续发表了针对重度  ICP  和胎儿围产结局相关性的大样本研究结果，再次证明血清总 胆汁酸水平越高( ≥40 μmol / L 为重度) ，胎儿的不良围产结局发生率越高［8～11］; ICP 发病时间越早，羊水胎  粪污染的比例越 高［9］; 死胎多发生在胆汁酸 ≥ 40  μmol / L  并且合并其他妊娠并发症的孕妇［10］。这些结论与我国新版指南中的 1、3、4  条建议吻合，但是目前还没有研究将瘙痒的严重程度纳入 ICP 的分度。而以往的研究也表明，瘙痒的严重程度是主观性的判 断，它和胆汁酸水平的高低并不一定呈线性关系。因  此，是否应该将严重瘙痒这一症状纳入重度 ICP  的诊断标准值得商榷。因为新版指南里明确提出重度  ICP 是剖宫产指征，所以为了避免人为地增加剖宫产率， 纳入重度 ICP 的标准还有待进一步的研究。

二、 ICP 的治疗

新版指南提出的 ICP 治疗目标为: 缓解瘙痒症状、降低血清胆汁酸水平、改善肝功能、延长孕周、改善妊娠结局。广大的临床工作者，尤其是 ICP 高发地区的产科医生应该在早期诊断、加强孕期监护、及时药物治疗、适时终止妊娠等方面着手，以期达到上述目标。

2. 1 病情监测

2. 1. 1   孕妇生化指标监测   与第 1 版相比，新版指南提出了更明确的孕期监测内容和频率。新版指南及英国版指南均提出: 不论病情轻重，每 1 ～ 2 周应该复查肝功能及血清总胆汁酸等指标直到分娩; 对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。同时英国指南还提到，可同时复查肾功能、血压及凝血功能。

2. 1. 2   胎儿状况的监测    关于 ICP 孕妇发生胎儿窘迫甚至胎死宫内的原因并未阐明，有研究提出胆汁酸可能引起胎盘绒毛血管严重收缩，导致胎儿急性缺氧及突然死亡; 也有研究发现胆汁酸可引起胎儿心率失常致心脏骤停［12］。至今尚未发现能预测 ICP 孕妇发生胎死宫内的有效方法，常规的胎儿监护手段难以预测 ICP 胎儿预后。有较多文献报道［4，11］，有的 ICP 孕 妇发生死胎前几天甚至几小时，胎心电子监护和胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值( S / D 比值) 均正常。因此，必须强调 ICP 孕妇发生胎死宫内的特点是: 突然发生和不可预测，但是指南仍推荐通过计数胎动、胎儿电子监护、脐动脉血流分析和产科超声来监测胎儿宫内情况。指南推荐: 从孕 32 周起每周做 1  次无应激试验(  NST)  和脐动脉血流分析( S / D 比值) ，重度者每周 2 次。对 ICP 孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。新版指南结合临床实际，删去了该章节中羊膜腔穿刺和羊膜镜检查的内容，因为此两项检查为侵入性操作，患者难以接受，临床中难以开展。

2. 2 门诊管理

2. 2. 1  风险告知  一旦做出 ICP 的诊断，须告知患者 ICP 对胎儿的危害，并强调可能随时发生不可预测的突然的胎死宫内，以及新生儿可能发生早产、胎粪吸入、胆酸性肺炎、颅内出血等风险。

2. 2. 2 药物治疗 目前，ICP 的治疗主要为门诊药物治疗，定期复查相关指标;  一般通过药物治疗，症状及生化指标都能达到较好的控制。虽然现有的关于  ICP 药物治疗的研究基本都是小样本的观察性研究，目前  并没有大样本的随机对照试验予以支持，但是现有指  南仍推荐熊去氧胆酸作为首选药物，按照每日 15 mg / kg 的剂量分 3 ～ 4 次口服。即使现有研究显示，其并不能降低胎儿不良结局的发生风险，但是其可以改善皮肤 瘙痒症状，降低血清学指标( 转氨酶及总胆汁酸)  和延长孕周［11］; 另外目前的研究并不支持单用 S 腺苷蛋氨酸( 本文主要指思美泰) 治疗 ICP，不过该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，建议作  为 ICP 临床二线用药或联合治疗，对于重度、进展性、难治性 ICP 患者可考虑两者联合治疗。在新版指南中腺苷蛋氨酸(  思美泰)  的推荐剂量为: 静脉滴注每日1 g，疗程 12 ～ 14 天; 口服 500 mg，每日 2 次，我国的胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识( 2015) 中提到，腺苷蛋氨酸的口服剂量可达 1 ～ 2  g，每日 1 次。最后新版指南及英国指南均提出支持产前使用维生素 K1 减少出血风险［2，3，8］。

2. 3 入院时机 

虽然 ICP 的治疗基本在门诊进行， 但仍有部分孕妇需要住院治疗，而对于住院治疗，则  需根据病情、孕周及分度等决定入院时间。新版指南  提出住院治疗的标准为: ①妊娠≥39 周的轻度 ICP;

②妊娠＞ 36 周的重度 ICP; ③ICP 伴有先兆早产者;

④伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。

2. 4 终止妊娠

2. 4. 1 终止时间 既往，由于忌惮 ICP  所导致的胎儿不良结局，往往在诊断 ICP 以后就积极终止妊娠， 由本病所致医源性早产及剖宫产率均增加，但是现有  研究尚无证据表明提前终止妊娠可降低胎儿围产期 死亡风险。因此，虽然原则上胎儿肺成熟后即可考虑 终止妊娠，但是仍建议在孕周和疾病严重程度及胎死宫内风险中寻求相对最佳时间。对于轻度 ICP，新版指南建议孕 38 ～ 39 周终止妊娠; 而针对于重度 ICP， 鉴于其发生妊娠不良结局的风险较大，现有证据建议终止妊娠时间在 37 周以前［8，12］，甚至于 36 周即可终  止妊娠，受益可能较大［11］;   同时新版指南也建议终止妊娠时机 34 ～ 37 周，故可根据具体情况做具体分析; 而对于药物治疗效果差者，可考虑提前终止妊娠时 间。

2. 4. 2 终止妊娠方式 新版指南提出，对于轻度ICP，无其他产科剖宫产手术指征者，可考虑经阴道试产，但是孕妇孕周需＜40 周; 同时，对于经阴道分娩者， 产程初期需行缩宫素激惹试验( OCT) 检查，产时需严密监护，需做好新生儿窒息复苏及紧急剖宫产准备。因 ICP 易导致羊水胎粪污染，可早期行人工破膜术了解羊水性状; 且由于胎儿颅内出血风险增加，应尽量避免阴道助产，可适当放宽剖宫产手术指征。对于重度 ICP，既往有 ICP  相关死胎、死产者或合并症较多者，可考虑剖宫产终止妊娠。

三、产后随访

由于服用熊去氧胆酸者不能行母乳喂养，而 ICP 引起的皮肤瘙痒一般在分娩后 24 ～ 48 小时消退，肝功能损害在产后 4 ～ 6 周就会自行恢复正常，因此推荐ICP 患者产后即可停止药物治疗。

由于有研究表明正常妊娠的孕妇，在产后 10 天内也会出现肝功能指标的升高，而 ICP 引起的肝功能

损害于产后 4 ～ 6 周即可自行恢复正常，同时 ICP 为排他性诊断，因此，建议至少产后 10 天以上再复查肝功能，而为方便管理，推荐产后 6 周于常规产后复查时行肝功能检查。

综上所述，在 ICP 高发地区，尤其是针对 ICP 高危人群，产前检查时定期筛查肝功能和血清总胆汁酸水平，有利于早期发现、早期诊断和早期治疗 ICP，减少重度 ICP 的发生，降低新生儿不良结局的比例。一旦确诊，应及时做好病情告知，及时给予药物治疗。药物治疗首选熊去氧胆酸，对于重度、进展性、难治性ICP 患者可考虑熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗。即使监测手段有限，仍应加强监护，适时终止妊娠。ICP  患者产后即可停止药物治疗，但应随访转氨酶及总胆 汁酸水平。

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