病例问答 | NO.158 PCOS患者口服黄体酮撤血阴性原因及处理

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本期《病例问答》栏目由山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：“PCOS患者口服黄体酮撤血阴性原因及处理”。

Question

24岁，身高165cm，体重85kg，颈部有黑棘皮征，月经3～5/45～ 90天，3年前外院诊断PCOS，间断中药治疗，效果欠佳，暂时没生育要求，未重视。2015年3月停经数月后大出血，Hb 70g/L，服中药血止，后一直服补铁药物。末次月经4月份， 8月14停经4个月，彩超提示内膜1cm，双侧卵巢多囊样改变。给予黄体酮胶囊200mg，qd×6d，停药14天后月经未来潮，查血hCG＜0.1mIU/ml，PRL 185mIU/ml，FSH 5.68mIU/ml，LH 12.92mIU/ml，T 1.57nmol/L，P 1.47nmol/L，E2 98.16pmol/L。请问这个化验单是否提示有无排卵？下一步该如何处理？

明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：

（一）排卵障碍分类

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低。其中也包括FSH、LH 正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

II型：促性腺激素水平正常，但有一定内源性雌激素。此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺，肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

III型：高促性腺激素性腺功能低下。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

如果孕激素试验阴性，则需要做雌孕激素试验。I型排卵障碍和III型排卵障碍均表现为孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性，我们也可把这2型统称为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，因为雌激素低，表明卵泡不能发育，而只有卵泡长大并且排卵后，才能分泌孕激素，所以I型排卵障碍和III型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素。可用复方制剂：克龄蒙、芬吗通。

而II型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使她的子宫内膜增长到一定厚度，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以II型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，故只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。

为了方便大家理解，以下是我总结的可以看做孕激素的种类。

孕激素有三大类，第一类是口服的孕激素：黄体酮胶囊、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜癌的发生。使用孕激素剂量，每天转化子宫内膜剂量：微粒化黄体酮200～300mg/天，甲羟孕酮5～10mg/天，地屈孕酮10～20mg/天；使用孕激素的时间，如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%～5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0。

第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期。

第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。

要根据患者的不同年龄，有无生育要求，有无血栓的高危因素，来合理选择以上可以看做孕激素的药物。

（二）继发停经或闭经的诊断流程

首先排除妊娠后进行试验。包括：孕激素试验和雌孕激素试验。

1.孕激素试验：由于口服孕激素有肝首过效应，生物利用度低，而肌注的黄体酮注射液没有肝首过效应。为确保效果，建议采用黄体酮注射液20～40mg，肌肉注射，3～5天。如果孕激素试验阳性，表明患者不缺雌激素，缺的只是孕激素，不再进行雌孕激素试验；如果阴性，则进行雌孕激素试验。

2.孕激素试验（－），需要进行雌、孕激素序贯试验。

（1）孕激素试验（－）、雌、孕激素序贯试验（－）：对于继发性闭经的患者考虑为子宫性闭经。如无出血，必要时重复一次。

（2）孕激素试验（－）、雌、孕激素序贯试验（＋）：表明生殖道、子宫正常，发生了低雌激素性闭经包括I型和III型排卵障碍性疾病。

随后再结合基础生殖激素测定来判断患者为几型排卵障碍。

（三）多囊卵巢综合征诊断标准

鹿特丹标准：三项里面选二项，①稀发排卵、无排卵、排卵障碍；②高雄激素表现或高雄激素血症；③超声示卵巢多囊样改变。2018年《中国多囊卵巢综合征诊疗指南》：把月经稀发或闭经或不规则出血作为诊断的必需条件，其余两项选一项，同时还需要排除其他排卵障碍的疾病（如高催乳素血症，低促性腺激素性闭经，卵巢储备功能低下导致的月经紊乱，甲状腺功能异常等）及其它高雄激素疾病（如Cushing库欣综合征，卵泡膜细胞增生症，先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤等），才能诊断为多囊卵巢综合征。也就是说，多囊卵巢综合征的诊断是排除性诊断。

这些诊断标准并没有把LH升高作为诊断的条件，是因为多囊卵巢综合征的患者有1/3的人LH并不高，这是因为如果患者肥胖，产生瘦素抵抗或严重的胰岛素抵抗时，可以影响LH的释放幅度，使其降低，从而这部分患者LH并不高。但是在日本，多囊卵巢综合征诊断标准中却把LH升高作为诊断标准，所以在卵泡早期查性激素如果发现LH高，此时虽然不能以此来诊断为PCOS，但需要仔细查体及完善相关检查，排除PCOS。

PCOS所带来的危害：

1．PCOS多为II型排卵障碍，导致月经不规律。没有排卵就没有孕激素的产生，子宫内膜长期在单一雌激素的作用下，没有孕激素来拮抗，就容易发生子宫内膜病变，所以PCOS的患者子宫内膜癌的发生率是正常人的2.7倍。

2．PCOS患者容易患代谢性疾病及心血管疾患，所以这些患者会比同龄人过早的患高血压、高血脂、糖尿病等疾病。而且PCOS是一个进展性的疾病，如果控制不好，或不及时处理，病情会逐渐加重。所以我们要积极治疗，必要时多学科共同给予治疗，从而降低其危害。

（四）分析病例

1．患者24岁，月经稀发，超声示卵巢多囊样改变，在排除了其他的排卵障碍疾病则诊断为多囊卵巢综合征。患者BMI 31，肥胖，典型的黑棘皮征，表明存在胰岛素抵抗。

2．PCOS为II型排卵障碍，没有排卵就没有孕激素产生，子宫内膜长期在单一雌激素刺激下出现不规则出血或闭经，此时因为子宫内膜缺乏孕激素转化，容易发生子宫内膜病变。PCOS患者，往往只缺孕激素，不缺雌激素，妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，所以定期每月后半周期补充孕激素或40天不来月经，补充孕激素，充分转化子宫内膜。

因为PCOS患者为稀发排卵或无排卵，不能等她自己来月经，正像此患者一样，如果不定期补充孕激素，则可能会发生大出血，从而导致贫血，而且子宫内膜癌的发生率也会明显升高。

孕激素如何对抗雌激素，转化子宫内膜，防止子宫内膜病变的发生呢？①通过降低子宫内膜雌激素受体水平；② 抑制子宫内膜DNA合成；③使活性强的雌二醇向活性弱的雌酮转化（雌二醇：雌酮：雌三醇活性比为100：10：3）。

3．此患者使用黄体酮6天后，停药14天无撤血，停药14天后激素六项检查示雌激素水平较低，为98pmol/L，分析原因：

 （1）口服微粒化黄体酮200mg/d，共6天，因为口服孕激素有肝首过效应，生物利用度低，血药浓度不稳定，故试验结果可能并不准确，可以使用肌注黄体酮再做一次孕激素试验。另外如果作为调整月经周期长期管理患者的治疗方案，补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到（一般12～14天），才能充分预防子宫内膜癌的发生。

（2）PCOS患者多为II型排卵障碍，一般不缺乏雌激素，只缺乏孕激素，但如果存在严重的胰岛素抵抗，或雄激素比较高，子宫内膜被过度抑制、雌激素低、子宫内膜薄，对孕激素不敏感，从而使用孕激素会发生撤退试验阴性，此时为I型排卵障碍。

4．目前治疗：

（1）改善生活方式：加强锻炼、饮食控制、心里调整、戒烟戒酒、控制体重、减脂增肌。生活方式干预可以显著改善PCOS合并糖耐量异常患者的体重、体脂、骨骼肌水平、降低胰岛素水平、降低游离脂肪酸水平、降低雄激素水平。所以生活方式的改善，做为PCOS首要的治疗方案。

（2）患者目前存在胰岛素抵抗，需要使用二甲双胍来治疗，另外还需要查肝肾功能、血糖、血脂、OGTT及甲状腺功能等，如有问题，积极对症处理。因为胰岛素抵抗、代谢性疾病会导致子宫内膜局部孕酮抵抗和雌激素活性增加，也是子宫内膜病变的高危因素。

（3）做黄体酮撤退试验，肌注黄体酮20mg/d，qd×5d，如果停药14天仍无撤血，则需要使用人工周期如克龄蒙、芬吗通治疗。但是如果使用人工周期也不出血，就要考虑子宫性闭经了。

（4）如果孕激素试验阳性，则为II型排卵障碍，以后定期补充孕激素即可。因为患者肥胖，暂不用复方短效口服避孕药调月经，因为避孕药可能会加重代谢性疾病，而且有血栓的风险，所以待体重降低，相关疾病得到控制后，可以使用低剂量复方短效口服避孕药调整月经周期。

专家简介

李艳

李艳（网名：明玥），太原市妇幼保健院妇保科主任。现为中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会常务委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心常务委员、中国妇女发展基金会“人人健康公益巡讲中国行”项目指导专家、中国科普作家协会医学科普创作专业委员会委员、山西省女医师协会科学普及专业委员会副主任委员、山西省女医师协会生殖与遗传专业委员会常务委员、山西省女医师协会妇产科专业委员会常务委员、山西省妇幼保健协会女性生殖内分泌专业专家委员会常务委员、山西省优生优育协会理事会常务理事、山西省基层卫生健康促进与教育专业委员会常务委员、山西省医学会科学普及专业委员会秘书长、省级健康教育专家委员会专家、太原市健康教育专家委员会专家、山西省科协科学传播专家、山西省科学普及专业委员会女性健康学组组长。

与贾彤（网名：大狐之舞）在2015年组织明玥妇科内分泌团队，在中国妇产科网专栏——妇科内分泌频道中分别担任主编与副主编，并在妇产科网12个微信及QQ平台进行实时答疑，制作讲课视频约300多个，编写病例问答共约500多个，浏览次数高达400万。

2016年编著出版妇科内分泌系列书籍《妇科内分泌知识轻松学》4本；2017年编著出版科普书籍: 《坊间”泌”闻——妇科内分泌那些事》；同年8月创建了科普订阅号：大狐医坊（FOX10322234），努力向非医学人士普及妇科内分泌知识；2018年编著发行《妇科内分泌知识轻松学》第5册，预期2019年仍继续出版第6册。为全国20000余名专业妇科内分泌医生提供了学习资源和专业指导。

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