指南速递 | 2019 意大利内分泌学会（SIE）共识声明：极低热量生酮饮食（VLCKD）在代谢疾病中的管理（上）

中国妇产科网

公众号ID：china-obgyn

关注

展新知，普前沿，

尽在指南速递！

译者：刘睿  佛山市妇幼保健院

审校：贾彤 江苏省太仓市妇幼保健计划生育服务中心

背景

降低体重在阻止工业化国家中慢性疾病相关发病率和高死亡率上有重要意义。极低热量生酮饮食（VLCKD，Very-low calorie ketogenic diet）已被广泛应用于减重和肥胖相关并发症的临床实践当中。尽管这些极低热量生酮饮食方案在临床应用中获益的循证医学证据逐渐增多，但因缺乏临床研究，对其潜在风险和长期应用至今仍存疑惑。更值得注意的是，这一领域没有相关的实践指南，应用各种极低热量生酮饮食方案的明确适应证，也缺乏循证医学支持。

目的

本共识阐述了极低热量生酮饮食（VLCKD）的生化特点、临床获益和潜在风险，并提供了如何恰当地将这一方法应用于在不同生命阶段降低体重和管理代谢性疾病的推荐意见。

介绍

在过去的几十年间，2型糖尿病在全球范围内呈现出急剧上升的趋势[1-3]。全球化和经济化的增长，久坐生活方式人群的增加，某些药物的使用以及膳食转变，包括高卡路里-低纤维饮食和食用加工食品，它们均与2型糖尿病发病趋势增加息息相关[4-6]。值得注意的是，最近研究发现高碳水化合物饮食模式与人群总死亡率密切相关，而总脂肪及特殊类型脂肪摄入则可能降低人群总死亡率[7]，这也挑战了以往人们对健康膳食的定义[8]。

虽然科学和医学界已经尽了很大努力，但未来几年内预计肥胖及2型糖尿病、心血管疾病的患病率仍将会急速上升[9-11]。时至今日，诊疗这些疾病有诸多挑战，治疗肥胖及其相关并发症即是其中一项。尽管有一些临床试验的研究结果表明通过调整生活方式、使用药物干预和实施减肥手术可以减轻体重，而体重减轻肥胖相关并发症[12]，但大多数超重和肥胖患者都达不到满意的减重效果，也难以长期维持[13,14]。另外，目前的减肥药物仍存在一定的缺点，比如需长期服用、费用不菲、疗效较差、副反应多[13,15]。减肥手术已经被证实可以达到最大程度的减重效果，从而缓解2型糖尿病和代谢综合征，但是无法完全规避其手术风险和后遗症，而且不是所有的肥胖患者都适用，因手术费用高昂、适应证有限[16]。在此种情况下，极低热量生酮饮食（VLCKD）在肥胖及其相关并发症管理中的应用得到了重视，关注程度与日俱增[17-24]。极低热量生酮饮食是一种以高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物为主的饮食方案，在20世纪20年代已用于治疗儿童难治性癫痫[25]。在20世纪70年代，以低碳-高脂肪为主的“阿特金斯”（Atkins）生酮减肥法颇为流行[26]。随后，乔治·布兰克波恩(George Blackburn)实施的开创性的研究中引入了一个概念，即“低蛋白质节制饮食（protein-sparing modified fast，PSMF）”，给VLCKD奠定了基础。PSMF是一种高度限制性的饮食方案，以保持去脂体重（lean body mass，也称瘦体重）所需的最少蛋白质量为主要基础，旨在快速减肥[27-30]，这一方法同时对控制人体血压血脂水平也有潜在的益处[31]。意大利糖尿病和临床营养协会（the Italian Association of Dietetics and Clinical Nutrition，ADI）在2014年发表的意见书（postion paper）当中建议：VLCKD可以选择性地应用到不同临床情况中，包括治疗重度肥胖，肥胖相关的并发症，非酒精性脂肪肝 （NAFLD）、药物抵抗性癫痫，也可以用于实施减肥手术前，查看减肥情况的有效判定工具[32]。在2016年，意大利肥胖学会（the Italian Society of Obesity，SIO）和ADI在肥胖的标准治疗当中亦提及VLCKD在相似指征中可以推荐应用[33]。

VLCKD通过显著限制每日碳水化合物摄入量模拟禁食，通常摄入的碳水化合物含量少于30g/d（约为摄入总能量的13%），相对地增加了脂肪（约为摄入总能量的44%）和蛋白质（约为摄入总能量的43%）的摄入比例，每日总能量的摄入＜800kcal[17-19,23,24]，能量摄入主要与蛋白质制剂（protein preparations)的数量和质量有关。然而，VLCKD并非高蛋白饮食，因为其每日摄入的蛋白质含量约为1.2–1.5 g/kg[18,24,34,35]。VLCKD的能量摄入以有高生物利用价值的蛋白质制剂为基础，来源于青豆、鸡蛋、大豆和乳清。每种蛋白质制剂由约18g蛋白质、4g碳水化合物、3g脂肪（主要是高油酸植物油）组成，提供能量约100-150 kcal。因此，VLCKD的特点是脂质含量低，主要来源于橄榄油（每天约20g）。具体的减脂计划分不同阶段进行。在第一阶段（阶段1），允许患者吃4到6种（取决于理想体重）的蛋白质制剂和低碳水化合物蔬菜。在下一个阶段，生酮的状态仍然保持，但提供的膳食（午餐或/和晚餐）中的一（阶段2）或两（阶段3）餐逐渐被天然蛋白质膳食（肉类/鱼类/鸡蛋/大豆）所取代。酮生成期（阶段1-3）提供的能量为600-800 kcal/天，酮生成期可及时调整，直到减重目标的80-85%，通常为8-12周。在接下来阶段，碳水化合物逐渐被重新引入，从升糖指数最低的食品（水果、乳制品—第4阶段）开始，过渡到中度（豆类—第5阶段）和高升糖指数的食品（面包、面食和谷类—第6阶段）。在第4-6阶段,每日卡路里摄入量在800~1500 kcal/天[24,36]。在饮食恢复期间可以给予进一步的营养教育，维持长期的减肥效果。最终根据患者的特征，在维持阶段的饮食中实现常量营养素（macronutrient)均衡，每日卡路里摄入量达1500~2000千卡。在VLCKD实施的过程中，有步骤地及个性化地将体能活动引入是非常必要的。VLCKD确实也需要适当的医疗监督[17,37]。此外，采取VLCKD患者必须通过体格检查（人体测量，血压，心率等）和实验室检查进行密切和定期监测分析（具体项目见表1），以防止脱水和维生素/电解质异常，这可能是由于尿液排泄酮体和微量营养素摄入不足。因此，必须摄入足量的水分（每天至少2 L无糖液体）、维生素/电解质和omega-3不饱和脂肪酸补充剂，特别是在第一阶段[36,37]。酮体是一种强效的的厌食剂，它可以减少脑神经肽Y的分泌，维持胆囊收缩素（CCK）膳食反应和减少循环生长素释放肽（ghrelin），从而减少饥饿感和摄食[38]，这是VLCKD可有效减肥，并有一定耐受性的机制之一。

本文报道了目前关于VLCKD在代谢疾病管理中心脏代谢受益的证据。在此基础上，意大利内分泌学会的心血管内分泌学会成立了一个工作组，以制定关于在不同临床环境中使用VLCKD的循证建议。我们根据建议评估等级，报告了意见的强度和证据质量（GRADE）系统。被分为两个等级（等级1：强烈推荐;等级2：弱推荐），证据质量分为四类（ØOOO，非常低；ØØOO，低；ØØØO，中等；ØØØØ，高）[39]。

鉴于目前尚缺乏VLCKD在肥胖和代谢疾病中使用的最新指南，我们总结了目前的最新证据以及在整个人体生命周期中使用VLCKD治疗大多数相关代谢紊乱的主要指征（表2）。由于VLCKD的复杂生物化学意义以及对严格治疗依从性的需求，其禁忌证也应考虑在内（表3）。

酮体的生化特点

生酮过程

酮体生成发生在肝细胞的线粒体内，酮体是一组小分子水溶性细胞有机化合物[40]。D-3-β-羟基丁酸是血液中最丰富的酮体，继而为乙酰乙酸和丙酮[41]。乙酰乙酸酯和D-3-β-羟基丁酸酯是有机酸，它们能够通过扩散经过细胞膜；在生理性pH值下，它们可以游离，并在肾脏中滤过和再吸收。丙酮具有高度脂溶性，是一种挥发性化合物，它通过肺缓慢排出[42]。在健康情况下，酮体的产生处于低水平（185g/天），但在葡萄糖可用性下降时，比如禁食（fasting)，剧烈活动和VLCKD，酮体的生成则会大幅度提高。在这些情况下，酮体将脂源性能量从肝脏转移到肝外器官（例如：心脏，肾脏，骨骼肌，中枢神经系统），充当外周组织燃料来源（fuel source）的替代物[43,44]。在分子水平上，有活性的乙酰辅酶A（acetyl-Coa）调节酮体生成，硫脂（thioester）是哺乳动物新陈代谢的守门者。实际上，在糖酵解或脂肪酸β-氧化后，乙酰辅酶A是三羧酸（TCA）循环的关键环节。在生理条件下，乙酰辅酶A本来主要来源于脂肪酸β-氧化，通过肉毒碱棕榈酰转移酶I（CPT1）转运到线粒体中，并与草酰乙酸（oxaloacetate）缩合，草酰乙酸是在糖酵解过程中衍生自丙酮酸的代谢中间体，由此进入三羧酸循环。但是，如果血糖水平过低或糖酵解途径改变（例如：禁食，糖尿病中的胰岛素缺乏），草酰乙酸优先用于糖原异生[43,44]。因此，乙酰辅酶A则不能进入三羧酸循环，而转向参与形成酮体。β-酮硫解酶催化两个乙酰辅酶A分子缩合成乙酰乙酰辅酶A（acetoacetyl-CoA）[41,45]，在酮生成的限速步骤中通过HMG-CoA合成酶将其转化为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）[46]。重要的是，胰岛素和胰高血糖素以相反的方式精细地调节HMG-CoA合成酶的表达：胰岛素通过转录因子FOXA2的磷酸化和核输出抑制其表达[47]，而胰高血糖素通过FOXA2的乙酰化刺激其表达[48]。因此，胰岛素分泌充分对良好调节生理性酮体生成是重要的。在前一步骤之后，HMG-CoA在裂解酶的作用下分裂为乙酰乙酸。最终，D-β-羟基丁酸脱氢酶（D-3-β-hydroxybutyrate，BDH）催化乙酰乙酸还原为D-3-β-羟基丁酸[43,44]。乙酰乙酸的剩余片断经过自发的非酶脱羧（non-enzymic decarboxylation）形成第三种酮体，也是酮体中含量最低的，即丙酮[41,44]（图1a）。

图1：酮体代谢的分子基础。a.酮生成发生在肝细胞的线粒体中.b.酮解反应发生在肝外组织的线粒体中，其目的是通过氧化酮体来提供能量。

解酮作用

解酮（ketolysis）发生在几个肝外器官的线粒体中，通过酮体氧化为周围组织提供能量。外周循环中D-3-β-羟基丁酸和乙酰乙酸通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）被外周组织吸收，然后通过丁二酰辅酶A含氧酸转移酶（succinyl-CoA-oxoacid transferase，SCOT）转化为乙酰乙酰辅酶A，这是解酮的限速步骤。然后乙酰乙酰辅酶A被甲基乙酰乙酰辅酶A硫解酶（MAT）裂解，产生两分子乙酰辅酶A，最终进入三羧酸循环，参与合成ATP[41,44](图1b)。

与酮体相关的常见问题

轻度酸化是生酮饮食倍受关注的问题，它是因血液中酮体积聚引起的。然而，在VLCKD期间发生的生酮状态（nutritional ketosis）是一种生理机制，与糖尿病酮症酸中毒（DKA）的病理状况完全不同[17,23,49]。在生理性酮体生成期间，血液pH值保持正常，外周循环中的酮体很少达到其最高水平，即3 mmol/L。这是因为中枢神经系统可以有效地利用酮体替代葡萄糖作为燃料来源。此外，尽管血糖水平因其他生糖来源（生糖氨基酸和脂解衍生的甘油）保持在生理范围内[23]，但仍趋于下降。相反，在DKA中，胰岛素缺乏导致严重的高血糖症（血糖水平> 300 mg/dL）[50]，酮体浓度可超过20 mmol/L，并伴随血液pH值下降，其通常低于正常范围[23]。在非糖尿病人群中，有两个反馈环可防止酮症酸中毒的发生。当酮体在外周循环中达到高水平（约4-6 mmol/L）时，它们会刺激胰岛素分泌。接下来，胰岛素可以使脂肪细胞减少释放的游离脂肪酸（FFA），导致肝脏中酮生成速率降低，以及酮体经尿液排泄增加[51]。重要的是，Urbain等的研究结果表明，在生酮饮食期间血β-羟丁酸浓度确实不超过0.70 mmol / L[52]，远低于成人发生DKA时的水平（3.8 mmol / L）[53]。尽管一些研究证实了长期VLCKD的安全性[17,20,54,55]，但仍要重申VLCKD需要恰当的医疗监督[17,37]，VLCKD实施期间根据临床判断常规检测尿液和（或）血液中的酮体变化（表1）。

极低热量生酮饮食（VLCKD）在重度肥胖中的应用

推荐建议

·本共识推荐成年重度肥胖（肥胖2级及以上）患者对一般饮食方案无反应时，VLCKD（最多12周）可作为二线方案，作为多学科体重管理策略的一部分（1ØØØO）。

·本共识推荐VLCKD（最多12周）可作为经临床评估后需要快速减肥的肥胖患者，作为多学科体重管理策略中的一部分（1ØØØO）。

·本共识建议对于重度肥胖患者，可使用VLCKD间歇性地与低卡路里饮食相结合的方法（2ØOOOO）。

·本共识推荐在重度肥胖患者进行VLCKD后需要长期随访，查看减肥维持情况（1ØØØO）。如果未达到减肥目标，推荐维持或使用其它的减肥方法。

证据

VLCKD作为一种膳食策略，用于协助肥胖患者快速减肥，其减肥速度比其他方式更快。美国NIH和AHA / ACC / TOS，ENDO，ASBP，AACE和英国的NICE指南都强调将体重管理作为预防和管理肥胖相关合并症的一种方法，其中也包括VLCKD，作为一种治疗选择，适用于常规饮食方法治疗后已达到体重减轻的平台的肥胖患者[12,56]。在生活方式改变（包括轻度体育锻炼）和心理咨询相关多学科干预的前提下，VLCKD可以连续或间歇地施用，最多不超过12周，期间不允许使用其它减肥药物。VLCKD会表现出明显的食欲减退效应，这可以提高患者的依从性，激励性其完成治疗[59]。因为VLCKD有明显的减肥效果，所以重度肥胖（BMI> 35kg/m2）是VLCKD的主要适应证。

已发表的证据表明，VLCKD干预在减轻体重、减少内脏脂肪、改善代谢和炎症指标方面是有效的。为获得临床治疗需要达到的有益效果，通常推荐在6个内减掉原体重的5-10%，VLCKD可以迅速达标。一般来说，减肥效果明显可以改善大多数与体重相关的合并症，并且对身体组分改变有益，可保持肌肉的质量和力量[17,23,60-62]。关于VLCKD对重度肥胖的疗效，大多数研究都是短期的。一些病例报告，虽然研究方法学不满意，但提示VLCKD具有远期安全性和有效性。最近，一项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析结果显示，VLCKD可能是一种治疗肥胖的有效长期措施，其耐受性好，不良事件少。迄今为止，仍需要通过高质量的长期研究确认其实际效果[61,63,64]。

尽管在VLCKD之后逐渐进行营养康复对纠正酮症是至关重要的，但实际上目前仍缺少相关的科学依据。调控营养过渡至重新摄入的碳水化合物，可以使机体慢慢适应葡萄糖消耗，并且可以避免胰岛素突增，使体重反弹。一项纵向回顾性研究显示，在VLCKD实施后2年，随访期间限制碳水化合物重摄入，会有显著的维持减重效果。然而，尽管VLCKD实施后碳水化合物逐渐重摄入和长期随访似乎对维持已减轻体重至关重要，但要想将这些方法纳入高级别证据当中，还需要更多的深入研究。

将VLCKD与其他饮食方法结合使用是一个有趣的观点[69]。在设置长期饮食管理方案中，调整碳水化合物摄入达到均衡和健康的状态，这是有意义的。低热量的地中海饮食对人体健康的益处是无可争议的，在意大利，这一方法是最常使用的一线方法，然而，其缺点是因其有难以控制的饥饿感，使不少患者半途而废。VLCKD成为与其他饮食方案结合的重要选择，可在其他方法间歇期时使用，这是因为可控性生酮方法的发展，它可以有效抑制主观饥饿感，增加饱食和饱腹感。

价值

现有的科学证据表明，如果在专业监测下实施多学科体重管理策略，并能保证长期随访（≥1年），重度肥胖患者使用VLCKD的减肥计划重度肥胖是有益的。

评述

有证据表明，短期使用VLCKD的有效性是确定的，而长期使用其治疗重度肥胖症的证据仍较少见。生活方式干预和VLCKD两种方法联合治疗重度肥胖比单独使用其中一种方法更有效，并且需要专门监测。

极低热量生酮饮食（VLCKD）在减肥手术中的应用

建议

•对于适合行减肥手术的患者，本共识推荐术前2-4周使用VLCKD减肥，使体重下降5%，并使肝脏体积缩小至少10%（1ØØØO）。

•对于适合通过减肥手术减少内脏脂肪组织的患者，本共识建议术前2-6周使用VLCKD（2ØOOO）。

证据

迄今为止，减肥手术（bariatric surgery，BS）似乎是治疗肥胖的最有效和最持久的方法，并且在大多数情况下都是通过腹腔镜完成的。然而，减肥手术有并发症发生风险，其发生率约为5％-20％[70]。因此，现今的指南[70,71]均支持在术前，有意地减轻体重，这样既可减轻肝脏体积，也减少从微创手术改为开腹手术的风险，还能减少围手术期并发症的发生风险[72]。已有几种饮食方案得以报道，它们可以减轻择期选择减肥手术的患者的体重，也使肝脏体积缩小。总体重减轻至少5％可以达到使肝脏体积缩小约10%的目的。不同类型的能量限制饮食管理方法存在显著的异质性。VLCKD在术前减轻患者体重、减少内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）和缩小肝脏体积，在学界始终认为其是安全有效的[73-75]。与单独使用VLCD相比，腹腔镜袖套胃切除术前3周应用VLCKD，术后体重完全减轻，效果更为显著。重要的是，与VLCD相比，VLCKD显示出更好的手术效果，降低了血液引流量并增加了术后血红蛋白水平[76]。术前4周应用VLCKD和补充微量营养素也可改善血糖和高血压，同时左肝叶体积缩小了19.8％[77]。一项研究表明，鉴于肝脏体积缩小较快，而VAT减少较慢[78]，术前实施VLCKD最少应为2-6周。

价值

有高质量证据支持在减肥手术前使用VLCKD减肥，最短持续时间为2周，可以减轻体重，缩小肝脏体积，同时减少了围手术期并发症的风险。

评述

有意识的在术前将体重减轻可以改善围术期结局，尽管是应当可以施行的，但BS术前使用VLCKD的安全性和最佳持续时间，因有效的研究有限，确实不能盖棺定论。

专家简介

贾彤

贾彤（网名大狐之舞），硕士研究生，副主任中医师。现就职于江苏省太仓市妇幼保健计划生育服务中心。聘任中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员、苏州中西医结合生殖委员会委员。

与明玥（太原市妇幼保健院李艳主任）在2015年组建明玥妇科内分泌团队，主持中国妇产科网专栏《妇科内分泌频道》的日常工作，并在妇产科网13个微信及QQ平台进行实时答疑，制作讲课视频约300个，编写病例问答共约500多个，浏览次数高达200万。2015-2018年编著并已出版妇科内分泌系列书籍《妇科内分泌知识轻松学》5本；为全国40000余名专业妇科内分泌医生提供了学习资源和专业指导。

参考文献：1. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, MargonoC et al (2014) Global, regional, and national prevalence of over-weight and obesity in children and adults during 1980–2013: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.Lancet 384(9945):766–781

2. Gregg EW, Shaw JE (2017) Global health effects of overweightand obesity. N Engl J Med 377(1):80–81

3. (NCD-RisC) NRFC (2016) Worldwide trends in diabetes since1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4million participants. Lancet. 387(10027):1513–1530

4. Hruby A, Hu FB (2015) The epidemiology of obesity: a big pic-ture. Pharmacoeconomics 33(7):673–689

5. Verhaegen AA, Van Gaal LF (2017) Drug-induced obesity andits metabolic consequences: a review with a focus on mecha-nisms and possible therapeutic options. J Endocrinol Invest40(11):1165–1174

6. Piaggi P, Vinales KL, Basolo A, Santini F, Krakoff J (2018)Energy expenditure in the etiology of human obesity: spendthriftand thrifty metabolic phenotypes and energy-sensing mecha-nisms. J Endocrinol Invest 41(1):83–89

7. Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, MohanV et al (2017) Associations of fats and carbohydrate intakewith cardiovascular disease and mortality in 18 countries fromfive continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet390(10107):2050–2062

8. Ramsden CE, Domenichiello AF (2017) PURE study challengesthe definition of a healthy diet: but key questions remain. Lancet390(10107):2018–2019of Endocrinological Investigation1 3

9. (NCD-RisC) NRFC (2016) Trends in adult body-mass indexin 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698population-based measurement studies with 19.2 million partici-pants. Lancet. 387(10026):1377–1396

10. Scherer PE, Hill JA (2016) Obesity, diabetes, and cardiovasculardiseases: a compendium. Circ Res 118(11):1703–1705

11. Saklayen MG (2018) The global epidemic of the metabolic syn-drome. Curr Hypertens Rep 20(2):12

12. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG,Donato KA et al (2014) 2013 AHA/ACC/TOS guideline for themanagement of overweight and obesity in adults: a report of theAmerican College of Cardiology/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. JAm Coll Cardiol. 63(25 Pt B):2985–3023

13. Siraj ES, Williams KJ (2015) Another agent for obesity-will thistime be different? N Engl J Med 373(1):82–83

14. Montesi L, El Ghoch M, Brodosi L, Calugi S, Marchesini G,Dalle Grave R (2016) Long-term weight loss maintenance forobesity: a multidisciplinary approach. Diabetes Metab SyndrObes. 9:37–46

15. Patel DK, Stanford FC (2018) Safety and tolerability of new-generation anti-obesity medications: a narrative review. PostgradMed 130(2):173–182

16. Pories WJ (2008) Bariatric surgery: risks and rewards. J ClinEndocrinol Metab 93(11 Suppl 1):S89–S96

17. Abbasi J (2018) Interest in the ketogenic diet grows for weightloss and type 2 diabetes. JAMA 319(3):215–217

18. Merra G, Miranda R, Barrucco S, Gualtieri P, Mazza M, Moriconi E et al (2016) Very-low-calorie ketogenic diet with ami-noacid supplement versus very low restricted-calorie diet forpreserving muscle mass during weight loss: a pilot double-blindstudy. Eur Rev Med Pharmacol Sci 20(12):2613–2621

19. Merra G, Gratteri S, De Lorenzo A, Barrucco S, Perrone MA,Avolio E et al (2017) Effects of very-low-calorie diet on bodycomposition, metabolic state, and genes expression: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Eur Rev MedPharmacol Sci 21(2):329–345

20. Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T(2013) Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet forlong-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlledtrials. Br J Nutr 110(7):1178–1187

21. Westman EC, Yancy WS, Mavropoulos JC, Marquart M,McDuffie JR (2008) The effect of a low-carbohydrate, ketogenicdiet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type2 diabetes mellitus. Nutr Metab (Lond) 5:36

22. Hussain TA, Mathew TC, Dashti AA, Asfar S, Al-Zaid N,Dashti HM (2012) Effect of low-calorie versus low-carbohydrateketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition 28(10):1016–1021

23. Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA (2013) Beyond weightloss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate(ketogenic) diets. Eur J Clin Nutr 67(8):789–796

24. Cicero AF, Benelli M, Brancaleoni M, Dainelli G, MerliniD, Negri R (2015) Middle and long-term impact of a verylow-carbohydrate ketogenic diet on cardiometabolic factors: amulti-center, cross-sectional, clinical study. High Blood PressCardiovasc Prev. 22(4):389–394

25. Wilder RM (1921) The effects of ketonemia on the course ofepilepsy. Mayo Clin Proc 2:307–308

26. Nagy R (1974) Dr. Atkins’ diet revolution: a review. Va MedMon 101(5):383–385

27. Blackburn GL, Flatt JP, Clowes GH, O’Donnell TF, HensleTE (1973) Protein sparing therapy during periods of starvationwith sepsis of trauma. Ann Surg 177(5):588–594

28. Bistrian BR, Blackburn GL, Flatt JP, Sizer J, ScrimshawNS, Sherman M (1976) Nitrogen metabolism and insulinrequirements in obese diabetic adults on a protein-sparingmodified fast. Diabetes 25(6):494–504

29. Bistrian BR (1978) Clinical use of a protein-sparing modifiedfast. JAMA 240(21):2299–2302

30. Palgi A, Read JL, Greenberg I, Hoefer MA, Bistrian BR,Blackburn GL (1985) Multidisciplinary treatment of obesitywith a protein-sparing modified fast: results in 668 outpatients.Am J Public Health 75(10):1190–1194

31. Walters JK, Hoogwerf BJ, Reddy SS (1997) The protein-sparing modified fast for obesity-related medical problems. CleveClin J Med 64(5):242–244

32. Pezzana A, Amerio ML, Fatati G, Caregaro Negrin L, MuratoriF, Rovera GM et al (2014) La dieta chetogenica—fondazioneADI: position Paper. ADI 6:38–43

33. Italian Standards for Treatment of Obesity, released by the Italian Society for the Study of Obesity (SIO) and the Italian Asso-ciation of Dietetics and Clinical Nutrition (ADI) (2016–2017)

34. Paoli A (2014) Ketogenic diet for obesity: friend or foe? Int JEnviron Res Public Health 11(2):2092–2107

35. Antonio J, Ellerbroek A, Silver T, Vargas L, Tamayo A, BuehnR et al (2016) A high protein diet has no harmful effects: a one-year crossover study in resistance-trained males. J Nutr Metab2016:9104792

36. Bakhach M, Shah V, Harwood T, Lappe S, Bhesania N,Mansoor S et al (2016) The protein-sparing modified fastdiet: an effective and safe approach to induce rapid weightloss in severely obese adolescents. Glob Pediatr Health.3:2333794X15623245

37. Atkinson RL, Dietz WH, Foreyt JP, Goodwin NJ, Hill JO,Hirsch J et al (1993) Very low-calorie diets. National task forceon the prevention and treatment of obesity. National Institutesof Health. JAMA 270(8):967–974

38. Paoli A, Bosco G, Camporesi EM, Mangar D (2015) Ketosis,ketogenic diet and food intake control: a complex relationship.Front Psychol 6:27

39. Swiglo BA, Murad MH, Schünemann HJ, Kunz R, VigerskyRA, Guyatt GH et al (2008) A case for clarity, consistency,and helpfulness: state-of-the-art clinical practice guidelines inendocrinology using the grading of recommendations, assess-ment, development, and evaluation system. J Clin EndocrinolMetab 93(3):666–673

40. Fukao T, Lopaschuk GD, Mitchell GA (2004) Pathways andcontrol of ketone body metabolism: on the fringe of lipidbiochemistry. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids70(3):243–251

41. Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016) Regula-tion of ketone body metabolism and the role of PPARα. Int J MolSci 17(12):2093

42. Mitchell GA, Kassovska-Bratinova S, Boukaftane Y, Robert MF,Wang SP, Ashmarina L et al (1995) Medical aspects of ketonebody metabolism. Clin Invest Med 18(3):193–216

43. Laffel L (1999) Ketone bodies: a review of physiology, patho-physiology and application of monitoring to diabetes. DiabetesMetab Res Rev. 15(6):412–426

44. McPherson PA, McEneny J (2012) The biochemistry of ketogen-esis and its role in weight management, neurological disease andoxidative stress. J Physiol Biochem. 68(1):141–151

45. Garber AJ, Menzel PH, Boden G, Owen OE (1974) Hepaticketogenesis and gluconeogenesis in humans. J Clin Invest54(4):981–989

46. Newman JC, Verdin E (2014) Ketone bodies as signalingmetabolites. Trends Endocrinol Metab 25(1):42–52

47. Wolfrum C, Besser D, Luca E, Stoffel M (2003) Insulin regu-lates the activity of forkhead transcription factor Hnf-3beta/Foxa-2 by Akt-mediated phosphorylation and nuclear/cytosoliclocalization. Proc Natl Acad Sci USA 100(20):11624–11629Journal of Endocrinological Investigation1 3

48. von Meyenn F, Porstmann T, Gasser E, Selevsek N, SchmidtA, Aebersold R et al (2013) Glucagon-induced acetylationof Foxa2 regulates hepatic lipid metabolism. Cell Metab17(3):436–447

49. Krebs HA (1966) The regulation of the release of ketone bodiesby the liver. Adv Enzyme Regul 4:339–354

50. Veldhorst MA, Westerterp-Plantenga MS, Westerterp KR (2009)Gluconeogenesis and energy expenditure after a high-protein,carbohydrate-free diet. Am J Clin Nutr 90(3):519–526

51. McDonald L (1998) The basics of fuel utilization. In: TheKetogenic diet: a complete guide for the dieter and practi-tioner, Chapter 3, 1st edn. Morris Publishing, pp 18–27. ISBN:0967145600

52. Urbain P, Bertz H (2016) Monitoring for compliance with aketogenic diet: what is the best time of day to test for urinaryketosis? Nutr Metab (Lond). 13:77

53. Handelsman Y, Henry RR, Bloomgarden ZT, Dagogo-Jack S,DeFronzo RA, Einhorn D et al (2016) American association ofclinical endocrinologists and American College of endocrinol-ogy position statement on the association of sglt-2 inhibitors anddiabetic ketoacidosis. Endocr Pract 22(6):753–762

54. Dashti HM, Mathew TC, Hussein T, Asfar SK, Behbahani A,Khoursheed MA et al (2004) Long-term effects of a ketogenicdiet in obese patients. Exp Clin Cardiol 9(3):200–205

55. Dashti HM, Mathew TC, Khadada M, Al-Mousawi M, Talib H,Asfar SK et al (2007) Beneficial effects of ketogenic diet in obesediabetic subjects. Mol Cell Biochem 302(1–2):249–256

56. Ryan DH (2016) Guidelines for Obesity Management. Endo-crinol Metab Clin N Am 45(3):501–510

57. Stegenga H, Haines A, Jones K, Wilding J, Group GD (2014)Identification, assessment, and management of overweight andobesity: summary of updated NICE guidance. BMJ. 349:g6608

58. Raynor HA, Champagne CM (2016) Position of the academy ofnutrition and dietetics: interventions for the treatment of over-weight and obesity in adults. J Acad Nutr Diet 116(1):129–147

59. Gibson AA, Seimon RV, Lee CM, Ayre J, Franklin J, MarkovicTP et al (2015) Do ketogenic diets really suppress appetite? Asystematic review and meta-analysis. Obes Rev 16(1):64–76

60. Pilone V, Tramontano S, Renzulli M, Romano M, Cobellis L,Berselli T et al (2018) Metabolic effects, safety, and acceptabilityof very low-calorie ketogenic dietetic scheme on candidates forbariatric surgery. Surg Obes Relat Dis. 14(7):1013–1019

61. Gershuni VM, Yan SL, Medici V (2018) Nutritional Ketosis forWeight Management and Reversal of Metabolic Syndrome. CurrNutr Rep. 7(3):97–106

62. Bhanpuri NH, Hallberg SJ, Williams PT, McKenzie AL, Bal-lard KD, Campbell WW et al (2018) Cardiovascular diseaserisk factor responses to a type 2 diabetes care model includingnutritional ketosis induced by sustained carbohydrate restrictionat 1 year: an open label, non-randomized, controlled study. Car-diovasc Diabetol 17(1):56

63. Moreno B, Crujeiras AB, Bellido D, Sajoux I, Casanueva FF(2016) Obesity treatment by very low-calorie-ketogenic diet attwo years: reduction in visceral fat and on the burden of disease.Endocrine 54(3):681–690

64. Gomez-Arbelaez D, Bellido D, Castro AI, Ordoñez-Mayan L,Carreira J, Galban C et al (2017) Body composition changesafter very-low-calorie ketogenic diet in obesity evaluated by 3standardized methods. J Clin Endocrinol Metab 102(2):488–498

65. Temmerman JC, Friedman AN (2013) Very low calorie ketogenicweight reduction diet in patients with cirrhosis: a case series.Nutr Diabetes. 3:e95

66. Sumithran P, Proietto J (2008) Safe year-long use of a very-low-calorie diet for the treatment of severe obesity. Med J Aust188(6):366–368

67. Parretti HM, Jebb SA, Johns DJ, Lewis AL, Christian-BrownAM, Aveyard P (2016) Clinical effectiveness of very-low-energydiets in the management of weight loss: a systematic reviewand meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev17(3):225–234

68. Chang JJ, Bena J, Kannan S, Kim J, Burguera B, Kashyap SR(2017) Limited carbohydrate refeeding instruction for long-termweight maintenance following a ketogenic, very-low-calorie mealplan. Endocr Pract. 23(6):649–656

69. Paoli A, Bianco A, Grimaldi KA, Lodi A, Bosco G (2013)Long term successful weight loss with a combination biphasicketogenic Mediterranean diet and Mediterranean diet mainte-nance protocol. Nutrients 5(12):5205–5217

70. Parrott J, Frank L, Rabena R, Craggs-Dino L, Isom KA, GreimanL (2017) American society for metabolic and bariatric surgeryintegrated health nutritional guidelines for the surgical weightloss patient 2016 update: micronutrients. Surg Obes Relat Dis13(5):727–741

71. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, Timothy Garvey W, HurleyDL, Molly McMahon M et al (2013) Clinical practice guidelinesfor the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical sup-port of the bariatric surgery patient—2013 update: cosponsoredby American Association of Clinical Endocrinologists, the Obesity Society, and American Society for Metabolic & BariatricSurgery. Surg Obes Relat Dis 9(2):159–191

72. Naseer F, Shabbir A, Livingstone B, Price R, Syn NL, FlanneryO (2018) The efficacy of energy-restricted diets in achieving pre-operative weight loss for bariatric patients: a systematic review.Obes Surg 28(11):3678–3690

73. Schiavo L, Scalera G, Sergio R, De Sena G, Pilone V, BarbarisiA (2015) Clinical impact of Mediterranean-enriched-proteindiet on liver size, visceral fat, fat mass, and fat-free mass inpatients undergoing sleeve gastrectomy. Surg Obes Relat Dis11(5):1164–1170

74. Ross LJ, Wallin S, Osland EJ, Memon MA (2016) Com-mercial very low energy meal replacements for preoperativeweight loss in obese patients: a systematic review. Obes Surg26(6):1343–1351

75. Leonetti F, Campanile FC, Coccia F, Capoccia D, AlessandroniL, Puzziello A et al (2015) Very low-carbohydrate ketogenic dietbefore bariatric surgery: prospective evaluation of a sequentialdiet. Obes Surg 25(1):64–71

76. Albanese A, Prevedello L, Markovich M, Busetto L, Vettor R,Foletto M (2018) Pre-operative very low calorie ketogenic diet(VLCKD) vs. very low calorie diet (VLCD): surgical impact.Obes Surg. 29:292–296

77. Schiavo L, Pilone V, Rossetti G, Barbarisi A, Cesaretti M, Ian-nelli A (2018) A 4-week preoperative ketogenic micronutrient-enriched diet is effective in reducing body weight, left hepaticlobe volume, and Micronutrient deficiencies in patients under-going bariatric surgery: a prospective pilot study. Obes Surg28(8):2215–2224

78. Colles SL, Dixon JB, Marks P, Strauss BJ, O’Brien PE (2006)Preoperative weight loss with a very-low-energy diet: quantitation of changes in liver and abdominal fat by serial imaging. AmJ Clin Nutr 84(2):304–311

推荐阅读：

欢迎各位医生在评论区踊跃留言！

合作投稿请联系邮箱[e-mail]

中国妇产科网客服助手电话：

18931329436/13311480284