病例问答 | NO.178 SLE双角子宫月经紊乱该如何治疗？

本期《病例问答》栏目由山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：“SLE双角子宫月经紊乱该如何治疗？”。

问

有位病情稳定的系统性红斑狼疮的患者，32岁，异常子宫出血，间隔时间20到50天不等，出血持续15到20几天不等。性激素检查：FSH：12.3mIU/ml，LH：5.23mIU/ml，T：1.57nmol/L，PRL：16ng/ml，P：0.429ng/ml，E₂：113pmol/l。超声检查提示双角子宫，最近一次诊刮病理为子宫内膜单纯性增生。请教下一步的调经方案？月经后半周期如果选择孕激素治疗可以吗？会不会增加她的血栓风险？首选哪个药物更适合？

答

一、排卵障碍分类

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我们将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血，但是需要排除下丘脑-垂体器质性病变。

II型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，在排除器质性病变后,此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、部分甲状腺疾病、肾上腺功能异常、体重异常（肥胖或偏瘦）、外界刺激导致的排卵障碍等疾病，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

III型：高促性腺激素性性腺功能低下，卵巢功能衰竭，FSH升高，雌激素很低。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

如果孕激素试验阴性即无撤退性出血，此时需要做雌孕激素序贯试验：如果阳性，说明患者下生殖道通畅，子宫正常，闭经原因是由于缺乏了生理剂量的雌激素；如果阴性，则为下生殖道、子宫性闭经。而I型和III型排卵障碍雌孕激素试验均为阳性，表明缺乏了生理剂量的雌激素。

II型排卵障碍是指促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，孕激素试验阳性即撤退后有出血，说明患者体内有生理剂量的雌激素，患者是因为稀发排卵或无排卵导致的停经。没有排卵，就没有孕激素的产生，妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，此型定期补充孕激素即可。其中无排卵性异常子宫出血的患者（已排除器质性病变），为II型排卵障碍，也就是说，这一型患者不缺雌激素，月经不规律的原因是因为排卵障碍，没有排卵，就没有孕激素产生，是由于缺乏孕激素所致。

II型排卵障碍由于子宫内膜长期在雌激素的作用下，缺乏孕激素，容易患子宫内膜病变。我们给这型的患者每月补充孕激素，表面上是帮其调整月经周期，避免不规则出血的而发生，但是更深层的意义在于是为了保护子宫内膜，避免子宫内膜癌的发生。孕激素对抗雌激素的机理为：①通过减少雌激素的受体来对抗雌激素的作用；②抑制子宫内膜DNA的合成；③使活性强的雌二醇向活性弱的雌酮转化。

为了方便大家理解，以下是我总结的无排卵异常子宫出血第二步——调整月经周期时可以使用孕激素的种类：

第一类是口服的孕激素：因为在调整月经周期时，使用的孕激素时间比较长，所以最好使用天然孕激素或接近天然的孕激素如：微粒化黄体酮、地屈孕酮。

第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用，因其含有雌激素，使用时要注意血栓的风险。

第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。

另外如果有生育要求，也可以给予促排卵治疗。我们要根据患者的不同年龄，有没有生育要求，有没有血栓的高危因素来合理选择以上可以看做孕激素的药物。

二、孕激素与血栓的关系

大家都知道与血栓相关的是雌激素，尤其是口服雌激素，但是某些孕激素也会增加血栓的风险。《2016年国际绝经学会绝经激素治疗指南》指出：某些孕激素，如甲羟孕酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。

三、子宫内膜增生的治疗

2017年《中国子宫内膜增生诊疗共识》中把子宫内膜病变分为：子宫内膜增生不伴不典型增生和子宫内膜不典型增生。其中无不典型增生的子宫内膜增生（EH），包括以往单纯性增生和复杂性增生，在20年内发展为子宫内膜癌的风险小于5%，超过80%患者可自动转归正常。而不典型增生（AH）有14%～30%的概率可发展为子宫内膜癌，其同时合并子宫内膜癌的比例高达19%～45%。

子宫内膜增生不伴不典型增生（EH）的药物治疗：单纯孕激素口服或局部治疗为首选。

1．孕激素后半周期疗法：推荐的药物包括醋酸甲羟孕酮10～20mg/d、黄体酮胶囊300mg/d、醋酸甲地孕酮80mg/d、炔诺酮5mg/d、地屈孕酮10～20mg/d。月经周期第11～16天起始，每个周期至少需用药12～14d，连续用药3～6个周期，其内膜逆转率可达 80%～98%。

2．孕激素连续治疗：更受推荐，如甲羟孕酮10～20mg/d，炔诺酮10～15mg/d，连续用药3～6个周期。

3．含左炔诺孕酮的宫内节育器系统：研究认为LNG-IUS的疗效更好，有报道其内膜逆转率高达100%。被国外推荐为治疗无不典型增生的子宫内膜增生的首选方案。

药物治疗后的随访：国内外对EH合适的随访和活检间隔时间尚无共识。大部分文献采用治疗3～6个月后进行内膜活检1次，我国共识推荐至少6个月一次内膜活检，至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，可考虑终止随访；但对于内膜增生风险依然存在的患者，建议2次转阴后改为每年活检随访1次。

四、分析病例

1、患者经过相关检查，考虑为卵巢储备功能降低导致的无排卵性异常子宫出血，为II型排卵障碍，而且诊刮病理为子宫内膜单纯性增生（为子宫内膜增生不伴不典型增生），这也表明患者为II型排卵障碍，子宫内膜长期在雌激素作用下，缺乏孕激素对抗，从而导致子宫内膜病变。目前需要使用孕激素来治疗。

 2、患者为SLE，但目前病情平稳。SLE患者为血栓的高危人群，而且如果同时伴有抗磷脂抗体阳性，血栓风险会更高。

在世界卫生组织WHO避孕指南中指出：稳定/非活动SLE且抗磷脂抗体阴性患者，可考虑使用复方短效口服避孕药做为避孕方法。对于活动期SLE患者或抗磷脂抗体阳性（中高滴度抗磷脂抗体）患者,由于血栓风险较高，应避免用含雌孕激素的复方避孕药，但可以选择仅含孕激素的避孕药。

《2018年ACR风湿性疾病生殖健康指南草案》:抗磷脂抗体阳性的患者或活动期SLE患者应避免使用雌激素;推荐使用宫内节育器或仅含孕激素的避孕药做为避孕方法,多数孕酮类避孕药不增加VTE风险。非SLE或抗磷脂抗体阴性的风湿性疾病女性患者，根据一般绝经后人群的指南，可使用MHT；抗磷脂抗体阳性女性患者应避免HRT。

《2018年绝经管理与绝经激素治疗中国指南》：雌激素在SLE的病理过程中可能起到重要作用。SLE患者更容易出现卵巢早衰和骨质疏松症。已有证据提示SLE活动期的患者不适合MHT，病情平稳或处于静止期者可在严密观察下行MHT。此外，SLE患者有更高的血栓形成风险，应用经皮雌激素可减少血栓形成。

3、此患者目前病情平稳，可以选用的孕激素为微粒化黄体酮、地屈孕酮或宫腔内放置曼月乐，但由于患者为双角子宫，不宜宫腔内放置曼月乐，目前可以选用微粒化孕酮或地屈孕酮治疗。如果患者以后发展为早发性卵巢功能不全，需要进行HRT时，还需要检查是否存在抗磷脂抗体阳性，再决定是否使用HRT（如果抗磷脂抗体阴性建议使用经皮雌激素）。

4、患者如果肥胖，存在代谢性疾病，因为这些都是子宫内膜病变的高危因素，同时也是血栓发生的高危因素，故还需要减肥、改善生活方式、控制体重、合理饮食、加强锻炼，积极治疗及控制代谢性疾病。

5、另外需要在风湿免疫科继续监测并治疗系统性红斑狼疮。

专家简介

李艳

李艳（网名：明玥），太原市妇幼保健院妇保科主任。现为中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会常务委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心常务委员、中国妇女发展基金会“人人健康公益巡讲中国行”项目指导专家、中国科普作家协会医学科普创作专业委员会委员、山西省女医师协会科学普及专业委员会副主任委员、山西省女医师协会生殖与遗传专业委员会常务委员、山西省女医师协会妇产科专业委员会常务委员、山西省妇幼保健协会女性生殖内分泌专业专家委员会常务委员、山西省优生优育协会理事会常务理事、山西省基层卫生健康促进与教育专业委员会常务委员、山西省医学会科学普及专业委员会秘书长、省级健康教育专家委员会专家、太原市健康教育专家委员会专家、山西省科协科学传播专家、山西省科学普及专业委员会女性健康学组组长。

与贾彤（网名：大狐之舞）在2015年组织明玥妇科内分泌团队，在中国妇产科网专栏——妇科内分泌频道中分别担任主编与副主编，并在妇产科网12个微信及QQ平台进行实时答疑，制作讲课视频约300多个，编写病例问答共约500多个，浏览次数高达400万。

2016年编著出版妇科内分泌系列书籍《妇科内分泌知识轻松学》4本；2017年编著出版科普书籍: 《坊间”泌”闻——妇科内分泌那些事》；同年8月创建了科普订阅号：大狐医坊（FOX10322234），努力向非医学人士普及妇科内分泌知识；2018年编著发行《妇科内分泌知识轻松学》第5册，预期2019年仍继续出版第6册。为全国20000余名专业妇科内分泌医生提供了学习资源和专业指导。

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