病例问答 | NO.182 口服华法林期间月经紊乱该怎么治疗？

病例问答

本期《病例问答》栏目由山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：“口服华法林期间月经紊乱该怎么治疗？”。

提问

患者50岁，心脏瓣膜置换术后10个月，一直口服华法林治疗，月经量多、紊乱。此次阴道不规则出血20余天，目前血色素80g/l，血HCG在正常范围，甲功正常。性激素检查：FSH 25.68mIU/ml，LH 12.92mIU/ml，T 1.57nmol/L，P 1.47nmol/L，E₂ 98.16pmol/L，PRL 185mIU/ml。超声：子宫内膜0.8cm，余未见异常。目前可以使用高效孕激素治疗吗？

明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：

（一）排卵障碍分类

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常、排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH 正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

II型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺，肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

III型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

如果孕激素试验阴性，则需要做雌孕激素试验,I型排卵障碍和III型排卵障碍均表现为孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性，我们也可把这2型统称为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，因为雌激素低，表明卵泡不能发育，而只有卵泡长大并且排卵后，才能分泌孕激素，所以I型排卵障碍和III型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素，复方制剂：克龄蒙、芬吗通；而II型排卵障碍，包括无排卵性异常子宫出血（已排除器质性病变）或单用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使她的子宫内膜增长到一定厚度，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以II型排卵障碍是不缺雌激素，只缺孕激素，故只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。

为了方便大家理解，以下是我总结的可以看做孕激素种类：孕激素有三大类：第一类是口服的孕激素：黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜病变的发生。使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：黄体酮200～300mg/天，甲羟孕酮5～10mg/天，地屈孕酮10～20mg/天；使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%～5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0；第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用，因其含有雌激素，使用时要注意血栓的风险；第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。另外如果有生育要求，也可以给予促排卵治疗。我们要根据患者的不同年龄，有没有生育要求，有没有血栓的高危因素来合理选择以上可以看做孕激素的药物。

（二）绝经过渡期无排卵性异常子宫出血的治疗

异常子宫出血首先要排除外阴、阴道、宫颈、泌尿道及肛门的出血，限定于子宫腔内出血，排除器质性病变、血液疾病、hCG正常（排除妊娠与滋养细胞疾病），才能考虑为无排卵性异常子宫出血。其治疗分两步：第一步止血，第二步调整月经周期。

第一步止血有三种方法：性激素治疗、刮宫、辅助治疗。其中无排卵性异常子宫出血性激素治疗有三种方法：①子宫内膜脱落法。②子宫内膜萎缩法。③复方短效口服避孕药。

1、性激素治疗 性激素治疗是根据血红蛋白来制定方案的。以往指南中对于血红蛋白≥80g/L的患者，使用子宫内膜脱落法（使用孕激素），孕激素可以使雌激素作用下持续增长的子宫内膜转化为分泌期，并有对抗雌激素的作用。但是子宫内膜脱落法可使子宫内膜完全剥脱，正因为非常完全，所以可能会导致血红蛋白下降20～30g/L，故使用此方法时，血红蛋白不能太低，否则会造成严重的贫血。目前《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》：把HB≥90g/L做为使用子宫内膜脱落法的参考。

使用孕激素治疗，对于急性AUB患者最好使用黄体酮注射液，因为肌注的黄体酮入血比较稳定，而口服的孕激素有肝首过效应，血药浓度不如肌注黄体酮稳定；在此期间需要观察：在肌注黄体酮时出血是否减少或者停止，停药后撤退性出血是否7天内就干净了；对于出血淋漓不净、不愿意肌肉注射的患者也可以选择口服孕激素治疗，如地屈孕酮、黄体酮胶囊、甲羟孕酮，连用7～10天，停药后1～3天发生撤退性出血，约1周内血止。如果使用黄体酮后，血量仍较多或用药后撤退性出血超过10天，则需考虑子宫内膜病变，建议宫腔镜下诊刮。如果患者肌注黄体酮后血少了或者停止了，停药后撤退性出血7天之内干净，待血干净后，做超声观察子宫内膜厚薄及是否均匀，形态是否规则。如果此时子宫内膜比较薄，则进入第二步调整月经周期。

对于血红蛋白比较低，一般情况比较差的：《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》：子宫内膜萎缩法：对于绝经过渡期患者可使用炔诺酮、甲羟孕酮等。①炔诺酮5～10mg/d,甲羟孕酮10～30mg/d，连续使用10～21天，血止、贫血纠正后停药；②也可在出血完全停止后，维持原剂量治疗3天后仍无出血开始减量，减量1/3，如果在减量的过程中有不规则出血，返回到前面的剂量，一直使用到血色素恢复正常再停药。在《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》中：对于绝经过渡期患者，不推荐大剂量（2～3片/d）短效避孕药止血，因可能增加绝经过渡期患者的血栓发生风险。

2、刮宫术 2014年我国异常子宫出血指南诊刮标准：年龄大于45岁，长期不规则子宫出血，伴有子宫内膜癌的高危因素如高血压、肥胖、糖尿病等，B超提示子宫内膜过度增厚、回声不均匀且药物治疗效果不显著的建议行诊刮术。患者没有明显器质性病变，可以先用性激素治疗，如果高度怀疑子宫内膜病变，则建议去做诊刮术。《2018年中国排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》中：推荐将诊刮或宫腔镜检查、子宫内膜病理检查作为怀疑有子宫内膜病变患者首次止血的治疗选择，对于近期已行子宫内膜病理检查、除外了恶性情况者不必反复刮宫。

3、辅助治疗：使用氨甲环酸、丙酸睾酮、纠正贫血等。

第一步止血治疗后，即进入第二步调整月经周期。如何调整月经周期呢？无排卵性异常子宫出血在排除了器质性病变后，属于Ⅱ型排卵障碍。而Ⅱ型排卵障碍的患者（绝经过渡期排卵障碍多见于卵巢储备功能降低；少见于部分甲状腺、肾上腺疾病、高催乳素血症等疾病导致的排卵障碍）是由于没有排卵，没有排卵就没有黄体形成，没有黄体形成就没有孕激素的产生，子宫内膜长期在单一雌激素作用下表现为不规则出血或子宫内膜病变。所以缺什么补什么，定期补充孕激素即可。

（三）孕激素与血栓的关系：大家都知道与血栓相关的是雌激素，尤其是口服雌激素，但是某些孕激素也会增加血栓的风险。《2016年国际绝经学会绝经激素治疗指南》指出：某些孕激素，如甲羟孕酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。

（四）分析病例

患者50岁，心脏瓣膜置换术后10个月一直口服华法林治疗。月经量多、月经紊乱，此次阴道不规则出血20余天，目前血色素80g/L。超声：子宫内膜0.8cm。患者虽然口服华法林治疗可能会导致月经过多，但是围绝经期的患者，由于卵巢储备功能的降低，本身就会发生II型排卵障碍，没有排卵，就没有孕激素的产生，则会出现月经紊乱，同时也容易发生子宫内膜病变。

目前治疗：

 1、第一步止血方案：首先做相关检查，暂时排除了器质性病变，此患者50岁，结合性激素和年龄，可获知患者卵巢储备功能明显降低，发生了II型排卵障碍，子宫内膜长期在雌激素的作用下，没有孕激素的转化，就容易发生子宫内膜病变。目前血红蛋白80g/L，如果无血栓危险因素，可以使用高效孕激素进行子宫内膜萎缩法。但是患者目前口服华法林抗凝治疗，如果使用高效孕激素有血栓风险，故目前可以考虑肌注黄体酮20～40mg治疗，同时口服补血药，一直肌注黄体酮到血色素恢复正常，再停药。也就是说，目前患者中度贫血，需要立即止血，并延长不出血的时间，在此期间，给予补血治疗，待血色素恢复正常，可以耐受撤退出血后再停药。待撤退出血后做阴道彩超，了解子宫内膜厚度及是否均匀，形态是否规则，如果无异常，可以进入第二步——调整月经周期。

2、第二步调整月经周期：患者如果排除子宫内膜病变，则考虑为II型排卵障碍，只需要补充孕激素即可。此患者需要长期口服华法林抗凝治疗，而且经量多，综合考虑，此患者适合宫腔内放置曼月乐，又能有效控制月经量、又能保护子宫内膜，防止子宫内膜病变的发生，而且血栓风险也非常低。

3、另外如果患者肥胖，存在代谢性疾病，因为这些都是子宫内膜病变、血栓的高危因素。故还需要减肥、改善生活方式、控制体重、合理饮食、加强锻炼并积极治疗及控制代谢性疾病。

专家简介

李艳

李艳（网名：明玥），太原市妇幼保健院妇保科主任。现为中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会常务委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心常务委员、中国妇女发展基金会“人人健康公益巡讲中国行”项目指导专家、中国科普作家协会医学科普创作专业委员会委员、山西省女医师协会科学普及专业委员会副主任委员、山西省女医师协会生殖与遗传专业委员会常务委员、山西省女医师协会妇产科专业委员会常务委员、山西省妇幼保健协会女性生殖内分泌专业专家委员会常务委员、山西省优生优育协会理事会常务理事、山西省基层卫生健康促进与教育专业委员会常务委员、山西省医学会科学普及专业委员会秘书长、省级健康教育专家委员会专家、太原市健康教育专家委员会专家、山西省科协科学传播专家、山西省科学普及专业委员会女性健康学组组长。

与贾彤（网名：大狐之舞）在2015年组织明玥妇科内分泌团队，在中国妇产科网专栏——妇科内分泌频道中分别担任主编与副主编，并在妇产科网12个微信及QQ平台进行实时答疑，制作讲课视频约300多个，编写病例问答共约500多个，浏览次数高达400万。

2016年编著出版妇科内分泌系列书籍《妇科内分泌知识轻松学》4本；2017年编著出版科普书籍: 《坊间”泌”闻——妇科内分泌那些事》；同年8月创建了科普订阅号：大狐医坊（FOX10322234），努力向非医学人士普及妇科内分泌知识；2018年编著发行《妇科内分泌知识轻松学》第5册，预期2019年仍继续出版第6册。为全国20000余名专业妇科内分泌医生提供了学习资源和专业指导。

责任编辑：扶摇直上

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