专家专栏 | 上皮性卵巢癌初次手术，淋巴结切还是不切？

作者：李志刚

单位：广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科 

处理盆腔和腹主动脉旁淋巴结是上皮性卵巢癌手术治疗的重要内容。临床早期，一般建议系统性的淋巴结切除，以明确分期。临床晚期，肿大或怀疑转移者，切除似无异议，这是满意减瘤术的一部分，令人纠结的是有无必要系统地切除盆腔和腹主动脉旁淋巴结。2018年2月《新英格兰医学杂志》发表的LION试验（the Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms，卵巢肿瘤中的淋巴结切除术）以来，不论是在早期还是晚期卵巢癌，系统性淋巴结切除的价值再度引发热议。

尽管卵巢癌是手术病理分期，但经过评估，大致上可以初步将患者归为晚期或者早期，以便于阐明治疗，多数指南，也有如此编排之倾向。当然，最后的病理，决定最终的分期。本文将分别介绍临床早期和晚期卵巢癌中淋巴结的处理。

临床早期卵巢癌

早期卵巢癌患者分期手术的目的，不仅是彻底切除肿瘤，而且要确认有无远处的微小病变，以界定分期，因为远处病变的存在就不再是早期，一般而言，后续的全身治疗需要与分期相适应。

卵巢癌盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移，并不少见，淋巴结切除术一直认为是关键的分期步骤。早年间，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）——卵巢肿瘤辅助化疗试验中的探索性分析表明，早期卵巢癌手术分期改善患者的无进展生存和总体生存。这一研究结果有可能是几乎所有国家和国际指南建议实施分期手术的主要证据。具体术式包括子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、细胞学、腹膜活检以及盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。曾经有一项随机试验，将早期卵巢癌患者随机分为系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，或淋巴结取样进行探讨。结果提示，系统性淋巴结切除术并没有带来显著的生存获益。但由于该试验术后化疗存在不平衡，因此，其结论并未得到广泛接受。

众所周知，卵巢癌是一种异质性疾病，有多种临床生物学行为各异的组织学亚型，如高级别浆液性肿瘤、低级别浆液性肿瘤、低级别子宫内膜样肿瘤、高级别子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、低级别黏液性肿瘤（具有膨胀性【expansile】生长模式的1级）和高级别黏液性肿瘤（2/3级具有浸润性【infiltrative】生长模式）。

据报道，肉眼观局限于卵巢的早期卵巢癌（有称为临床T1期），无论组织学亚型和分化程度如何，淋巴结阳性率约为13%至20%，不同的肿瘤亚型之间，有所差别。高级别浆液性癌和低级别浆液性癌的阳性率高达10%以上，而卵巢低级别子宫内膜样癌或膨胀型卵巢黏液性癌患者却约为2%左右。最近，对回顾性研究实施的meta分析估计，在明显早期低级别上皮性卵巢癌中，隐匿性淋巴结转移的发生率为2.9%，根据组织学亚型，在浆液性肿瘤中发现淋巴结转移发生率最高（23.3%），其次是透明细胞（14.4%）、子宫内膜样（6.5%），最低为黏液性亚型（2.6%）。就黏液性肿瘤而言，现有文献中，膨胀性与浸润性生长模式的最新分类资料有限。根据这项新分类，有报告认为，8例膨胀型肿瘤类型患者阳性淋巴结率为0%，浸润性生长模式为17%（23例中的4例）。不同的系列已经证实，双侧病变淋巴结转移的发生率高。因此，在淋巴结转移风险高的患者中淋巴结分期手术是有指征的，但对低级别子宫内膜样癌与膨胀型黏液性卵巢癌患者，淋巴结转移是罕见事件，系统性盆腔和腹主动脉旁分期淋巴结切除术（staging lymphadenectomy）是没有指征的。

文献中并没有一级证据表明淋巴切除术在早期卵巢癌中的生存获益。一项多中心随机试验评估早期卵巢癌系统淋巴结切除术的价值，结果表明淋巴结切除术组和对照组之间，5年总体生存率分别为84.0%和81.6%，统计学上无显著性差异。然而，接受系统性淋巴结切除患者，淋巴结复发风险从30%下降到22%。综合数据表明，接受辅助化疗的早期卵巢癌，分期淋巴结切除术无生存获益。特别是，在接受化疗的分期和未分期的临床明显早期卵巢癌中，回顾系列提示5年总生存率分别为85%与88%，未发现生存优势。

有学者指出，需要从三个方面考虑早期卵巢癌淋巴结的临床管理。第一，充分认识影像学检查时淋巴结的状态。所有疑似早期卵巢癌的患者都应接受盆腔、腹部和胸部CT扫描／核磁共振检查，以排除肿大淋巴结的可能性。第二，术中充分评估淋巴结状态。必须通过切断Treitz（特雷茨）韧带从腹股沟韧带到肾血管水平打开腹膜后间隙，然后探查。任何临床可疑淋巴结均应切除。第三，清楚了解淋巴结转移的风险，了解淋巴结状态是否改变所推荐的化疗方案。

关于早期卵巢癌淋巴结切除范围，ESGO（欧洲妇科肿瘤学会，2013）指南建议，双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除达到左肾静脉水平（I期膨胀型黏液性癌除外）（B级）。而2020年第一版NCCN卵巢癌指南共识，双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。

早期卵巢癌全面分期结果，将会影响后续治疗决策。2020年第一版NCCN指南建议， I期低级别卵巢癌在适当的分期手术之后，多数是不需要化疗的（参见笔者拙作，卵巢癌化疗怎么样才算规范？）。ESMO 指南早就提出，FIGO I期卵巢癌通常可用卡铂单药疗法，而在因淋巴结转移而提高分期的患者中至少卡铂和紫杉醇联合是有指征的。但全球范围内完成手术分期后早期疾病患者的标准的全身治疗不尽相同。根GOG（gynecologic oncology，妇科肿瘤学组）0157试验，卡铂和紫杉醇联合方案也是高级别浆液性卵巢癌的标准选择。近些年，NCCN指南也逐渐出现类似表述，某些情况下可以用单药化疗，但对晚期患者，只要没有合并症禁忌，总是推荐卡铂与紫杉醇联合方案。

总之，临床早期卵巢癌患者，淋巴结的分期手术，对指导后续治疗是有帮助的。有学者指出，盲目建议没有接受淋巴结切除术等分期手术患者，直接采用6个周期的卡铂加紫杉醇联合化疗，是未经证实的观念。诚然，淋巴结切除是复杂的手术操作，但随意添加的紫杉醇会给大约80%的患者带来不必要的长期毒性的高风险。充分分期确认的临床I期患者，可以免除化疗之痛苦，或者仅接受单药卡铂而不必联合紫杉醇；对于因淋巴结切除而分期提高为IIIA期的患者，目前的建议还是联合化疗。在2020年第一版NCCN指南，II-IV期卵巢癌患者有两个首选方案可供选择。

最近，一项前瞻性的多中心研究检验前哨淋巴结能否准确预测早期上皮性卵巢癌患者的淋巴结状态。初步数据报告总体检出率为67.7%，最终结果应在2021年公布。未来，随着技术的进步，影像学抑或前哨淋巴结是否可以代替有创性的手术分期？至少前景总是令人憧憬。

临床晚期卵巢癌

晚期卵巢癌淋巴结转移率高达50%以上。对晚期卵巢癌患者，手术的目的是彻底切除（complete resection）肉眼可见的所有病灶，而不是像对待早期卵巢癌那样发现亚临床的显微病变（subclinical microscopic disease）。就晚期卵巢癌淋巴结处理而言，必须区分淋巴结切除术是达到彻底切除的减瘤手术的一部分，还是切除临床阴性淋巴结（clinically negative node）以明确分期。

肉眼观正常的盆腔和腹主动脉旁淋巴结常有微小转移，淋巴结显微病变可能是“药理学避难所（pharmacologic sanctuary）”，这是从二次探查术中衍生而来的观念。二探发现众多淋巴结仍然有肿瘤，据此推测初次化疗并没有达到完全消灭的目的。因此，在过去几十年间，系统分期的淋巴结切除术（Systematic staging lymphadenectomy）是所有诊断为卵巢癌患者的标准操作。然而，与早期卵巢癌所不同的是，是否明确腹膜后淋巴结的组织学状态，并不左右晚期卵巢癌后续全身治疗的选择。

回顾性数据提示淋巴结切除术改善预后

淋巴结切除术，是基于回顾性探讨的结论。包括大量患者的众多的回顾系列与人群报告数据表明，即使切除的是临床阴性淋巴结，系统的淋巴结切除也会影响晚期卵巢癌患者的结局。作为晚期患者减瘤手术的一部分，彻底切除肉眼可见病灶的晚期卵巢癌患者，系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术具有潜在的生存获益。然而，非随机研究往往存在偏倚。是否切除淋巴结，不仅取决于疾病特征，如分期或组织学，还取决于患者年龄、精神状况或合并症。精神状态较差的患者常在无淋巴结切除术组，而年轻和体健者可能更多接受淋巴结切除术。即使意识到回顾性分析的陷阱，这种偏倚也很难克服。

以往的前瞻性研究提示改善无进展生存

对晚期卵巢癌进行的三项以卡铂和紫杉烷为基础化疗的随机试验的探索性再分析表明，接受包括了盆腔与腹主动脉淋巴结切除术的彻底减瘤术获得生存益处。在这三项试验中，4例患者中有1例无可疑术中淋巴结受侵，但术后病理检查淋巴结为阳性。

2005年报告了评估淋巴结切除术在晚期患者中作用的第一项随机前瞻性试验。在肿瘤细胞减灭术结束时，达到理想减灭的FIGO分期IIIB-IV期患者，随机接受系统性淋巴结切除术（至少切除25个盆腔、15个主动脉淋巴结）或只是切除肿大淋巴结。系统淋巴结切除术显著改善7个月（分别为29.4个月和22.4个月）的无进展生存（PFS），并降低复发率，但总体生存（分别为58.7个月和56.3个月）未见改善。这项试验只评估了淋巴结切除术的程度（系统切除与仅切除肿大淋巴结），入组的不仅是肉眼上彻底切除的患者，也纳入手术后直径达1厘米的残余肿瘤者；另外，参与试验的中心并没有经过手术质量评估。

LION试验颠覆了改善总体生存之想当然

LION试验结果

LION试验是德国牵头的欧洲多中心随机对照研究。1895名患者接受入组评估，排除1245名。主要原因是未彻底切除（incomplete resection）、淋巴结肿大或符合排除标准的其他组织学结果。647名满足条件的肉眼病灶彻底切除并且盆腔和腹主动脉旁淋巴结临床阴性的晚期卵巢癌患者（FIGO IIB-IV期）患者，随机分组（1：1）接受系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术或不做淋巴结切除术。

试验的主要终点是总体生存（OS），次要终点包括无进展生存和生活质量。切除淋巴结的中位数为57（22个腹主动脉旁淋巴结和35个盆腔淋巴结）。观察到两组之间OS无显著性差异（淋巴结切除术组死亡HR 1.06，95% CI 0.83~1.34；P=0.65）或PFS（HR 1.11，95% CI 0.92~1.34；P=0.29）。然而，无淋巴结切除术组患者几乎所有术后并发症的风险都下降，包括需要再次剖腹探查术（12.4% vs 6.5%；P=0.01）和手术后60天内的死亡风险（3.1% vs 0.9%；P=0.049）。即使是由专家（experts hand）进行，淋巴结切除术的手术时间较长（+60分钟）、失血较多（+150毫升）、输血率较高（+7.4%）和重症监护使用率增加（+8.6%），因而加大成本。

LION试验清楚表明，对晚期卵巢癌患者，临床阴性淋巴结切除没有指征，但却给患者带来危害。淋巴结切除术组感染率、再次剖腹探查手术率和术后死亡率均更高，而这一切并没有换来无进展或总体生存获益。晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术应限于切除肉眼可见的病变，切除被认为含有显微肿瘤的器官或组织并没有带来获益。当然，有时很难在手术中定义临床淋巴结状态，切除单个不明确的淋巴结未尝不可，但它们的存在，甚至单个肿大淋巴结（bulky nodes）的存在并不是系统性淋巴结切除术的指征。

值得注意的是，淋巴结切除术组显微镜下阳性淋巴结率为55.7%。研究者认为，超过一半的患者淋巴结临床阴性但组织学却为阳性，即便如此也并没有改变患者的预后，这样的事实可能表明，切除肿大淋巴结之外的更多淋巴结可能是没有指征的。

LION试验不包括中间型肿瘤细胞减灭术患者，因此，到目前为止很难得出任何结论。另一项探讨这一问题的试验（Curage Aortico cave et pelvin Randomisé phAse III pour les Cancers avancés de l’Ovaire (CARACO），NCT01218490）正在进行中。

LION试验设计与实施的独到之处

有学者评价，LION试验新颖的试验设计，克服许多固有的混淆（inherent confounders）。具体体现主要有三点。第一，在允许中心参与试验之前，对手术质量进行评估。第二，为了聚焦于单纯系统性淋巴结切除术对生存是否产生影响这一问题，只有成功切除所有腹腔内可见病灶的晚期卵巢癌患者才接受随机，并排除所有肉眼可见淋巴结受侵者。第三，通过打开从腹股沟韧带到肾静脉的腹膜外间隙，直接观察淋巴结，而不是简单地触摸。笔者观察，关于第三点，似乎常被忽略，但应是临床试验实施过程中，极为重要的操作吧。

LION试验更精确和均匀地选择试验人群（只有肉眼上彻底切除的患者）和手术操作（系统性淋巴结切除术与无淋巴结切除术），并评估生活质量的研究，前瞻性地努力解决以往试验引发的关切。

为了避免参差不齐的手术质量，参加试验的中心，必须接受前瞻性评估，必须证明能够熟练地进行全面的淋巴结切除术。因此，LION试验中，手术质量和切除淋巴结的数量要高于以往涉及这一问题的妇科肿瘤临床试验。

LION试验只招募接受了肉眼上彻底切除肿瘤患者，从而弥补选择患者的缺陷。以往淋巴切除术试验中，超过三分之二的患者残留术后腹腔内肿瘤。尽管切除残留肿瘤患者的淋巴结是可以切除淋巴结中的某些肿瘤，但不会改变腹部残余肿瘤状况。因此，晚期卵巢癌中残留肿瘤的预后效应，有可能掩盖了淋巴结切除术的潜在获益。

根据以前的数据，临床阴性淋巴结患者常存在组织学诊断的淋巴结转移。LION试验假设，切除淋巴结中的肿瘤可以进一步减轻残留肿瘤负荷，从而影响预后，换言之，将假定的肉眼上的彻底切除而实际上并不彻底的切除，转变成“真实”的彻底切除。然而，即使淋巴结切除术组有55.7%的患者淋巴结阳性，淋巴结切除术并没有提供生存获益。肉眼上的彻底切除，不可能通过再增加淋巴结切除术进一步改善切除的彻底性。

先前前瞻性试验中的两组患者均行淋巴结切除，因为无淋巴切除术组允许切除肿大的淋巴结。LION试验通过排除所有肿大淋巴结的患者来规避这一陷阱，并且不允许在无淋巴结切除术组进行任何淋巴结切除术。

LION试验数据表明，淋巴结切除术增加了大量额外病率（additional morbidity）。表现为，淋巴结切除术组的病率和死亡率相对较高。在涉及早期卵巢癌患者的类似试验中，病率是低于LION试验的。然而，虽然早期卵巢癌的淋巴结切除术在技术上与晚期卵巢癌相同，但临床观点（clinical perspective）不同。在早期疾病中，淋巴结切除术为短期整体手术时间延长了大约1小时。但早期患者通常无症状或大量水，通常比晚期患者更健康。晚期患者淋巴结切除术也只是增加了1小时的手术时间，但这是经过漫长而更为复杂的多种手术操作之后。一般来说，淋巴结切除术是在许多用于治疗晚期患者的非常复杂的外科手术操作结束之后才进行的。推测，发病率和死亡率的增加，可能与所需手术操作的总量或由此产生的任何免疫抑制有关。

有学者指出，LION试验是在宫颈癌关于手术方法选择探讨的随机试验后，另外一个通过严谨设计颠覆固有教条的生动例子。提示，涉及手术治疗的问题也必须是在前瞻性试验中加以回答，而不应仅仅是依赖于回顾性研究或者单中心的经验。

临床阴性淋巴结的定义

有必要再次强调临床阴性淋巴结的定义。LION试验是通过两次入组评估，确定临床阴性淋巴结。术前影像学评估与术中评估。术前评估，LION试验仅包括术前影像学检查（CT或MRI）中检测到的没有肿大淋巴结（定义为短轴直径为>1厘米）的患者。术中不是平常人理解的简单地触摸，而是，打开后腹膜，仔细探查。

晚期卵巢癌淋巴结处理的重要指南建议

ESMO（2013年）指南建议，在此类试验结果公布之前，系统性淋巴结切除术不应视为标准操作。目前，作为为了达到最大程度的减瘤手术的一部分，切除肿大淋巴结。2019年ESMO-ESGO（欧洲妇科肿瘤学会–欧洲医学肿瘤学会的共识对此无推荐。

NCCN（2020年第一版）卵巢癌指南，在手术原则部分，有如下描述（编号为笔者所加）。第一，如果可能的话，应切除可疑和/或肿大的淋巴结。不需要切除临床阴性淋巴结。第二，盆腔外肿瘤结节≤2厘米（假定IIIB期）患者，应如前所述进行双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除。

这两句话，先是说，在晚期卵巢癌切除肿大可疑淋巴结，不切除临床阴性淋巴结，而后又说假定IIIB期的卵巢癌，要切除腹膜后淋巴结。令人困惑的是，对盆腔外肿瘤结节≤2厘米，但临床评估淋巴结阴性的患者，淋巴结还需要切除吗？难道是第一句话是针对旧分期的IIIC期说的？

这两句话，在指南中已经存在多年，那时候用的还是旧分期，那时候甚至比现在更要强调淋巴结切除在卵巢癌手术病理分期中的作用，那时候第二句话中的应（should）切除还曾一度是必须（must）切除。不切除临床阴性淋巴结，是在2019年第一版指南修订时添加上去的，当时LION试验结果刚刚发表于《新英格兰医学杂志》，但指南中似乎并不能找到就是引用了LION试验的证据。也不清楚，NCCN成员是否看到了这两句话之间表述可能有矛盾之处。如果采纳晚期卵巢癌不切除临床阴性淋巴结观点，是否应删掉第二句话呢？

总之，前瞻性随机、国际、多中心LION试验结果，在晚期卵巢癌淋巴结切除术作用的长期喋喋不休的争论中，增加了1级证据。正如LION试验研究者所言，应该始终尝试在前瞻性的试验中回答任何没有定论的外科手术和非手术问题，从而避免对肿瘤患者造成任何伤害。诚然，LION试验的成功实施，有赖于高度专业化运作的外科中心，这样的中心手术量大、经常参与研究、和肉眼上彻底切除率高等。或许，无论是设计，还是实施，LION试验也不可能是十全十美的，但至少是目前关于晚期卵巢癌淋巴结切除术最为严谨设计的探索。

用踏实的工作，寻找硬核的证据，总比天天想当然地鸡蛋里挑骨头要好。

主要参考文献

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Ovarian Cancer. Version 1.2020. Available online at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#ovarian

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专家简介

李志刚 主任医师 临床医学博士

广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

责任编辑：扶摇直上

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