抗体与化疗药联合治疗肿瘤的医药用途专利创造性判断--简评抗CD-19抗体与氮芥联合治疗的专利复审案

作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。

导读

本案为莫佛塞斯公司（MORPHOSYSAG）的“使用抗CD-19抗体和氮芥的联合治疗”发明专利申请。该申请因为创造性问题于2016年5月被专利局驳回，后申请人修改了权利要求并向专利复审委员会提起了复审请求，之后经过几次修改和意见陈述，复审委认为其克服了创造性缺陷，并撤销了驳回决定。

本文对该专利复审决定进行了简要解读，并就抗体类药物和化疗药的联合用药创造性、说明书实施例的撰写进行了简要评析，抛砖引玉，共同探讨。

1决定要点  

1、在联合用药专利的创造性判断过程中，一般认为，如果是药物的简单叠加，各自发挥原有作用而没有相互协作，则不具备创造性；如果两种及两种以上药物组合后，产生了不寻常的治疗效果时，如在功能上相互支持而产生新的技术效果，或产生了协同作用而优于单独每种药的总和，则该组合药物方案的用途发明可能被认为具备创造性。

2、尽管根据现有技术可知抗CD19单克隆抗体可通过介导ADCC反应来杀灭细胞，但不同序列的抗CD19单克隆抗体其Fab区、Fc区不同，且治疗肿瘤细胞种类不同，则会导致对不同肿瘤细胞结合和所介导的ADCC的效果大小存在差异，从而疗效水平存在不同；化疗剂苯达莫司汀可通过细胞毒性作用杀灭肿瘤细胞。因而，依据现有技术本领域技术人员即便能够将抗CD19抗体和苯达莫司汀组合使用，也不能合理预期这二者的组合使用能够产生协同作用。

3、如果一项权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，并且区别技术特征的引入使得要求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具备创造性。

2专利背景简介  

本发明涉及使用抗CD-19抗体和氮芥联合治疗非何杰金氏淋巴瘤、淋巴细胞性白血病的药物用途。

我们知道非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性（CLL）或急性（ALL）淋巴细胞性白血病是由于B细胞调节异常引起的，这些疾病的复发率高、预后差，对于大多数患者来说还没有有效的治疗方法。

CAR-T细胞（即嵌合抗原受体修饰的T细胞）因为能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原，成了目前攻克血液系统恶性肿瘤的热门治疗技术。今年7月12日FDA 肿瘤药物咨询委员会也全票通过批准建议诺华公司的CAR-T 治疗产品CTL019 上市，如果完成审批流程，这将是全球首个被批准用于临床的 CAR-T 治疗产品。

本案专利申请涉及的CD19是B细胞肿瘤表面表达肿瘤的特异性抗原，并且是B细胞恶性肿瘤细胞免疫治疗的最理想靶点，因为95%以上的B细胞恶性肿瘤都表达CD19分子。一些临床前试验已经显示CD19为靶点的CAR-T细胞具有良好的抗肿瘤作用。

靶向CD19分子的嵌合体抗原受体基因修饰的T细胞（CD19-CAR-T）在治疗多发性、难治性的急性淋巴细胞白血病（ALL）上获得了巨大成功，美国宾夕法尼亚大学的研究小组的临床试验结果显示，高达90%以上的难治性、复发性ALL患者获得完全缓解。本方案主要涉及抗CD19抗体，对比文件主要是CART 19 T细胞。两者都能识别CD19抗原，成为本案创造性争辩的焦点之一。

本申请联合用药中的氮芥则属于抗细胞肿瘤的化疗药物，曾被认为是化疗的开端。“氮芥”在本申请中主要限定为苯达莫司汀，其主要机理为DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和合成，并使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。已知的CD19抗体与已知的化药联合用药是否具备创造性也成了本案的争议焦点。

下表为专利申请的基本信息。

复审决定号	第123494号
专利申请名称	使用抗CD-19抗体和氮芥的联合治疗
国际分类号	A61K 39/395，C07K 16/28
复审请求人	莫佛塞斯公司
申请号	201280036571.X
最早优先权日	2011年08月16日
申请日	2012年08月14日
公开日	2014年04月16日
复审请求日	2016年08月19日
决定日	2017年05月12日
技术领域	抗体和化疗药联合治疗肿瘤

权利要求前后对比表

驳回决定所针对的权利1	提复审时修改的权利1	答复复审通知书修改的权利1
与苯达莫司汀协同组合的CD19特异性抗体在制备用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的药物中的用途，	一种CD19特异性抗体与苯达莫司汀协同组合用于制备用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的药物中的用途，	一种CD19特异性抗体与苯达莫司汀协同组合用于制备用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的药物中的用途，
所述特异性抗体包括与包含序列SYVMH(SEQ  ID NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ  ID NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ  ID NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ  ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ  ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ  ID NO:6)的LCDR3区的抗体交叉竞争的抗体。	所述特异性抗体包括序列SYVMH(SEQ  ID NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ  ID NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ  ID NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ  ID NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ  ID NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ  ID NO:6)的LCDR3区。	所述特异性抗体是MOR00208。

以下决定解读中会对权利1的修改进行简要说明，请往下看。

3决定解读  

3.1 专利局驳回决定—不具备创造性

权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了CD19特异性抗体序列以及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病的用途。

权利要求1不具备创造性主要原因有以下三点：

（1）CD19抗体或与包含该序列的抗体交叉竞争的抗体、联合治疗方案容易想到。

抗-CD19- CAR-T细胞包括具有scFv CD19抗体片段，与CD19抗体一样都可以特异识别CD19抗原，并且具有SEQ ID NO:1-6的抗体MOR00208以及CD19抗体在非何杰金氏淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病的应用都是本领域已知且常用的。本领域技术人员容易想到在现有技术中寻找CD19抗体或与包含该序列的抗体交叉竞争的抗体，以及与苯达莫司汀的协同组合治疗方案。

专利说明书中已记载：抗体MOR00208是一种抗-CD19抗体（来源于美国专利US12/377251）。

（2）CD19特异性抗体与苯达莫司汀是否协同组合使用与医生对治疗方案的选择密切相关，而与药物及其制剂没有必然联系，权利1中“与苯达莫司汀协同组合”并没有隐含药物在制备过程中的不同。

笔者推测此处可能是PCT进入中国时翻译的问题，申请人提复审时已将权利1修改为常用的瑞士型用途权利要求，即表述为“一种CD19特异性抗体与苯达莫司汀协同组合用于制备用于NHL、CLL和ALL的药物中的用途”。

（3）本申请实施例中的数据未能充分证明所述组合对NHL、CLL和ALL的治疗作用，因而权利1请求保护的方法并未取得意料不到的技术效果。

3.2 申请人提复审改权利—仍不具备创造性

申请人针对驳回决定修改了权利要求，并提出以下观点：

（1）对比文件1的CAR-T细胞与本申请CD19抗体作用机制存在差异。

对比文件1的CAR-T细胞中的scFv片段不具备Fc区，没有效应子功能，也不具备ADCC活性，其是用于识别CD19，从而使T细胞在肿瘤细胞附近被激活。而本申请的CD19抗体在结合CD19抗原之后，募集Nk细胞和巨噬细胞作为效应细胞，并通过ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和ADCP（抗体依赖的细胞介导的吞噬作用）杀灭细胞。

因而，将对比文件1中的CAR-T细胞替换成本申请的CD19抗体并不属于常规技术手段，并且本领域技术人员基于采用CAR-T细胞的对比文件1也预料不到采用CD19抗体的本申请的技术效果。

（2）对比文件1在CART19细胞灌注之前施用苯达莫司汀是为了去除体内的淋巴细胞，从而增强CART19细胞在体内的作用。

本申请的苯达莫司汀是与CD19抗体协同组合治疗，这样的技术方案要求苯达莫司汀是与CD19抗体在相同的时间点进行给药，或者两种药物至少在系统中同时有效。

（3）本申请实施例结果能够表面MOR00208和苯达莫司汀的组合在MEC-1细胞的特异性杀灭、以及原位肿瘤模型中具有协同作用，而且原位模型能够更好地模拟本申请所涉及的疾病NHL、CLL和ALL。

原专利审查部门坚持驳回决定，理由如下：

（1）本申请联合治疗的方案容易从对比文件1中获得启示。对比文件1公开了使用抗-CD19嵌合抗原受体（CAR）和苯达莫司汀治疗化疗耐药CLL患者的用途，虽然先后使用，但获得了协同的效果。

（2）本申请权利中还包括分别给药以及同时给药多种给药方案。

（3）CART19 T细胞和CD19抗体只是略有区别，因为都能识别CD19抗原，本领域技术人员仍然容易想到本方案。这里原审查部门基本上未采纳申请人提出的实际作用机制存在差异的意见陈述。

复审委合议组认为目前的权利要求仍不具备创造性：

根据权利1与对比文件1的区别，可知本申请所要解决的技术问题是：将包括6个特定CDR序列的抗体和化疗剂的组合用于治疗另外的B细胞肿瘤。

（1）权利要求1不具备创造性。因为权利1所限定的6个特定CDR序列是现有技术已知的，且包含权利1所限定的特定CDR序列的抗体如MOR00208也是本领域常用的，对比文件1还公开了CD19是B细胞恶性疾病的重要靶标。

从属权利要求2-17的附加技术特征或被对比文件1公开、或没有实质限定作用、或是本领域的常规实验手段，因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-17也不具备创造性。

（2）不同序列的抗CD19单克隆抗体其Fab区、Fc区不同，且治疗肿瘤细胞种类不同，则会导致对不同肿瘤细胞结合和所介导的ADCC的效果大小存在差异，从而疗效水平存在不同。

本申请协同效果的取得是基于MOR00208和苯达莫司汀的组合实现的，并且该组合取得的协同作用也只在NHL、CLL模型或细胞中得到了验证。对于说明书中记载的发明的技术效果，所请求保护的权利要求并非在整个范围都能达到所述效果。本申请说明书未公开涉及ALL的效果数据。

（3）本申请的苯达莫司汀与CD19抗体并非在相同的时间点进行给药，也无法确认二者是在系统中同时有效。

3.3 申请人进一步缩小权利范围—扭转局势

最后，申请人将权利1中的“CD19特异性抗体”具体限定为“MOR00208”，删除CDR的序列限定，并进一步阐明了CAR-T细胞与本申请的CD19抗体发挥作用的机制完全不同，苯达莫司汀与IgG半衰期存在较大差异，本申请实施例所示的实验结果也能够说明本申请的组合用于治疗ALL的协同效力等事实及理由，最终克服了创造性的缺陷。

3.4 复审委撤销驳回决定

根据修改后的权利要求1，判断其实际解决的技术问题是：提供特定的抗体和化疗剂的组合用于治疗肿瘤。

（1）对比文件1没有给出具体的抗CD19抗体MOR00208与苯达莫司汀的组合使用具有协同效应的启示。

对比文件1公开了在输注CAR-T细胞前用苯达莫司汀耗尽体内的淋巴细胞。这是为了增强随后使用的CAR-T细胞的作用，而CAR-T细胞是通过其上的抗原识别区域与肿瘤细胞表面的CD19特异性结合并激活后发挥抗肿瘤作用。而且本申请实施例1-3能够证明MOR00208与苯达莫司汀的组合具有协同作用。

虽然从现有技术可知抗CD19单克隆抗体通过介导机制杀灭细胞，但是治疗肿瘤细胞种类不同会导致对不同肿瘤细胞结合和所介导的ADCC的效果大小存在差异，从而疗效水平存在不同；化疗剂苯达莫司汀是通过细胞毒性作用杀灭肿瘤细胞。本领域技术人员即便能够将抗CD19抗体MOR00208和苯达莫司汀组合使用，也不能合理预期这二者的组合使用能够产生协同作用。

（2）IgG抗体的半衰期长（约25天），而苯达莫司汀的半衰期较短（约30min），根据本申请记载的内容可以判断苯达莫司汀和MOR00208在一定服药期间内在生物体内是同时有活性的。

而对比文件1中苯达莫司汀在持续两天或更久的CART细胞灌注期间已经失效，即该 CART19细胞输注和苯达莫司汀化疗不能称为组合治疗。

（3）因为CD19被证实为在包括ALL的各种类型的B细胞肿瘤中同样地表达。在本申请实施例验证了对MEC-1细胞（属于CLL）和Ramos原位肿瘤（属于NHL）的基础上，本领域技术人员能够预期所述组合在ALL即急性成淋巴细胞性白血病中也可获得类似的技术效果。

因此，权利要求1相对于对比文件1以及本领域的常规实验手段的结合具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上，引用权利要求1的从属权利要求2-14也相应地具备专利法第22条第3款规定的创造性。因而，驳回决定、前置审查意见和复审通知书所指出的权利要求1-14不具备创造性的缺陷已不存在。

撤销国家知识产权局对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定书认定的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。

4观点及启示 

4.1 药理作用机制 差异性争辩对于创造性的影响

本申请权利1中限定的CDR序列以及MOR00208抗体均为本领域已知，而且现有技术也公开了使用CART19 T细胞和苯达莫司汀等化疗剂来治疗慢性淋巴细胞性白血病CLL患者的事实。即使本发明申请人一再强调CART19 T细胞和本申请的抗CD19单克隆抗体的消灭肿瘤细胞的作用机制存在差异，但是因为这两者都能够识别CD19并且取得最终的细胞杀灭作用，该理由并没有成为克服创造性缺陷的有效证据。

4.2 抗体与化疗药物联合用药的协同效应对创造性的影响

联合用药（Concomitantdrugs ）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用，其结果主要是为了增加药物的疗效或为了减轻药物的毒副作用，但是有时也可能产生相反的结果。所以合理的联合用药，应以提高疗效和（或）降低不良反应为基本原则。联合用药时，药物的相互作用，应包括影响药动学的相互作用，应包括影响药效学的相互作用。此外，用药品种偏多，使药物相互作用的发生率增加，影响药物疗效或毒性增加。

本案中实施例中记载的MOR00208抗体与苯达莫司汀的联合治疗的确存在有益的技术效果，而对比文件所述的两种药物的半衰期差异进一步突出了本申请联合用药的协同效应。复审委在此基础上给与了创造性的争辩空间。

4.3  关于联合用药专利申请文件的撰写

本申请虽然只记载了两种适应症的实验模型数据，但是最终通过对模型进一步解释，并结合现有技术说明了实施例数据的代表性意义和其他适应症的效果可预期性。

为了更好地体现联合用药的创造性，说明书中对于实施例的规划，相关动物实验或者临床实验的设计与数据选择，至关重要。

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