近年来，间歇性禁食（IF），包括定期禁食和限时进食（TRF），越来越多地被认为是治疗心脏代谢疾病（CMD）的一种有前途的治疗方法。IF会影响肠道微生物组和宿主生物钟，从而改善心脏代谢健康。了解昼夜宿主-微生物组相互作用影响宿主代谢和免疫的分子机制可能会为有效实施IF饮食增加一个潜在的重要维度。
最近，Journal of Diabetes期刊发表了一篇来自以色列魏兹曼科学研究所Eran Elinav团队的综述，他们探讨了CMD与IF和肠道菌群的关系，并展望了相关方向精准医疗所面临的前景和挑战。跟随作者的脚步，我们一起来梳理下这篇文章。
概览
文章分为4个部分：第一部分：CMD、IF和肠道菌群的介绍第二部分：CMD相关的代谢表现——高脂，高糖，高血压与IF和肠道菌群的关系第三部分：CMD的并发症与IF和肠道菌群的关系第四部分：前景与挑战
第一部分：CMD、IF和肠道菌群
1. 心脏代谢疾病（CMDs）
主要包括心血管疾病（CVDs）和2型糖尿病（T2D），在全球范围内的患病率正在迅速增加。与此同时，人类的饮食行为在过去几十年中发生了巨大变化，传统的三餐模式已被频繁吃零食、暴食和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心脏代谢产生不利影响，由此带来诸如肥胖、胰岛素抵抗和高血糖等一系列情况，从而导致T2D患病率上升。相比之下，合理规划饮食可以帮助我们对心脏代谢风险因素进行良好的管理，预防T2D和CVD的发展。
2. IF的4种方案
| 禁食方案 | 描述 |
| 隔日禁食（ADF） | 在一天的规律饮食和一天的禁食之间切换。 |
| 5:2定期禁食 | 每周禁食两天。 |
禁食模拟饮食（FMD） | 连续几天减少热量摄入，然后每隔一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食周期，FMD主要由植物性饮食组成。 |
| 限时饮食(TRF) | 将每日食物摄入量限制在4到12小时的窗口内，这包括斋月期间的禁食。 |
3. 肠道微生物组
大多数生物体的消化系统都被共生细菌、病毒、真菌和寄生虫定殖，统称为肠道微生物组。膳食成分为微生物的生长和细菌代谢物的产生提供了充足的底物，进而控制宿主生理的许多方面，包括新陈代谢、消化和免疫。事实上，许多研究已经表明肠道微生物组对各种疾病有影响，包括代谢疾病，神经退行性疾病和癌症等。此外，多项研究表明，整体而言，与瘦人相比，肥胖者的肠道细菌多样性较低。
肠道微生物组在CMDs进展中的作用已在无菌小鼠的研究中得到证实，这些小鼠被植入一些微生物，微生物来自于患有心脏代谢疾病的人类或啮齿动物。接下来，研究者观察到，这些小鼠出现了一系列症状，例如体重增加，异常血糖反应和高血压。总的来说，尽管不同的IF饮食会对肠道细菌的组成和功能产生显著影响，但这种改变的微生物组构成对宿主代谢功能的影响需要更全面的研究。
4. 宿主-微生物昼夜节律网络
对小鼠的观察表明，昼夜节律程序主要来源于共生微生物昼夜穿透粘液层。在小鼠中，微生物组的缺失会改变结肠、小肠、肝脏和脂肪等组织中的节律性基因表达，如Bmal1和Clock基因，其蛋白质产物二聚化，进入细胞核并刺激阻遏基因Per1，Per2，Cry和Nr1d1的转录。宿主-微生物组的昼夜节律相互作用是多种生理过程所必需的，包括新陈代谢和营养吸收、能量消耗、肝脏解毒和免疫。
在小鼠研究中，高脂饮食、时差反应和Per1/2缺陷可使小鼠的肠道微生物群振荡减弱。在上述任何一个条件下，小鼠都表现出生物钟基因表达异常和心律失常，随后容易出现代谢异常。有趣的是，限制这些小鼠的喂养时间可以减轻它们的代谢异常，并恢复其肠道微生物群的节律。这些动物研究给于我们一个方向——通过IF饮食调节肠道微生物群的日节律，或许在未来能成为治疗人类代谢紊乱疾病的有力工具。
食物供应的波动影响整个共生系统，包括宿主和共生群落，并对心脏代谢健康产生深远影响。在本节中，作者重点介绍了肠道菌群在IF中的作用，这些作用反过来会影响与CMD相关的代谢表现，例如肥胖、高血糖和高血压。
1. 肥胖与脂质代谢
体内脂肪堆积导致肥胖，对心血管系统构成严重的健康风险。过量的能量摄入加上较低的能量消耗导致体重增加，这通常是由于体内脂肪的积累。总的来说，肠道菌群可以通过调节控制脂质和营养物质摄取的基因以及产生影响脂肪组织褐变的微生物代谢物来影响能量代谢。
2. 血糖控制
对啮齿动物和猴子的研究表明，IF对血糖控制具有持续的有益作用。总的来说，营养时机对肠道微生物组和GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性。此外，与IF饮食对啮齿动物β细胞再生的影响一致，人类随机临床试验表明，与每日热量限制的匹配组相比，定期禁食（5:2饮食）对空腹胰岛素的影响更佳。
3. 血压
总的来说，有迹象表明，IF和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。当然，还需要更多的试验来确定不同IF饮食在降低各种心脏代谢紊乱患者血压方面的有效性和可持续性。CMD是进行性疾病，表现出长期和毁灭性的后果。T2D患者常见的表现是微血管并发症，包括视网膜病变和肾病以及心血管疾病等大血管疾病。IF饮食作为营养治疗的一部分，已经成为治疗T2D的几种长期并发症的潜在干预措施，包括视网膜病变、认知功能下降、心力衰竭和肾病（图3）。在本节中，作者针对上述几种并发症展开论述。
1. 视网膜病变
糖尿病视网膜病变是T2D的一种并发症，影响视网膜的血管，并可能导致未经治疗的个体失明。幸运的是，通过及早发现和及时治疗以控制血糖水平和血压，可以降低由于糖尿病视网膜病变引起的视力丧失的风险。总的来说，IF使肠道微生物群落和代谢物发生改变，这可能有助于视网膜病变的诊断，并可能改善糖尿病视网膜病变。
2. 认知障碍
T2D可引起明显的中枢神经系统并发症，包括结构改变或脑萎缩、脑微血管损伤、神经炎症以及大脑电生理特性的改变，最终导致认知缺陷。随着时间的推移，这些认知和大脑结构的改变可能会加速认知能力的下降，并增加与年龄有关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的风险。总的来说，ADF诱导的肠道细菌种类和代谢物可能有助于减轻糖尿病引起的认知障碍，并表明即使在没有ADF的情况下，细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。
3. 心力衰竭
总的来说，研究表明，与健康的人相比，心力衰竭患者肠道微生物群落的组成发生了变化。研究人员已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系，包括微生物组诱导的炎症调节、肠道通透性以及细菌过度生长和细菌生物膜形成。
4. 肾病
糖尿病引起的肾功能不全或肾病是慢性肾脏疾病的主要原因。在糖尿病患者中，血糖控制不良和高血压可导致肾小球超滤、蛋白尿、肾病性蛋白尿和终末期肾病的发展。几项研究表明，与对照组相比，糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生了变化，细菌多样性与疾病进展呈负相关。在啮齿动物中，糖尿病肾病与改变的细菌群落和微生物代谢物（如硫酸苯酯）、肾素-血管紧张素系统的激活相关。目前，IF对肾功能和糖尿病肾病的功效以及肠道微生物组在这个过程中的参与尚未阐明。
第四部分：前景与挑战
最近的研究报告称，在多种IF饮食中，肠道微生物可能作为一个信号中枢，驱动心脏代谢并发症的改善。然而，在解释这些研究时，仍然需要认真考虑，具体来说，有以下几个方面：
首先，IF饮食方案在各种研究中的定义不一致，IF饮食的长期效果也尚未确定。从微生物组分析的角度来看，一些研究缺乏合适的微生物数据和资源。值得关注的是，在大多数人类研究中，微生物组是从粪便样本中进行采样的，忽略了肠粘膜微生物组成和功能的区域性差异。
其次，将IF方案转化为临床实践面临着一个很大的挑战——人类对IF饮食的个体反应。例如，Berry等人表明，当在不同时间吃相同食物时，不同的人对食物的餐后反应是不同的。由于肠道微生物组参与个人对食物的反应，因此可以合理地假设，个人对IF的反应也可以与肠道微生物组有关。所以说，接下来研究人员需要确定不同IF饮食会引起的微生物组改变，整合数据，加以详细分析，才能进一步将IF转化为临床实践。
接下来，一些微生物组研究在数据采集和分析模式（例如样本分配，提取或测序方法）方面的技术差异在研究之间是不同的，使得结果之间的比较具有很大的挑战性。此外，由于种族、性别、年龄、体重指数、体力活动、地理和人口统计学群体之间的差异和其他参数的变异性，全球范围内无法将特定性的研究推广至全人类。
总之，除了技术和人的个体差异之外，由微生物组的个性化所产生的差异也构成了巨大挑战。然而，从另外一个方面来说，个体化的微生物组异质性或许是巨大的宝藏，因为它可以鉴定和发展对各种IF干预的个性化反应，继而为个性化营养提供坚实的基础。
原文链接：
Ratiner K, Shapiro H, Goldenberg K, Elinav E. Time-limited diets and the gut microbiota in cardiometabolic disease. J Diabetes. 2022 Jun;14(6):377-393. doi: 10.1111/1753-0407.13288. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698246.
编译：楚辞
责编：苏志强
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