手把手教你使用锂盐（下）
接上文：手把手教你使用锂盐（上）
（Malhi GS, et al. 2016）
针对锂盐长期耐受性的担心相当普遍。锂盐滴定过程中，血锂水平发生波动，患者可能出现一过性的不良反应。这一现象可被归纳为「6T」，即锂盐滴定（Titrating）过程中出现的一过性（Transient）的耐受性（Tolerability）问题，尤其是疲乏（Tiredness）、震颤（Tremor）及口渴（Thirst）。可告知患者，滴定或调整剂量的过程中可发生上述不良反应，但通常可在数天或数周内消失。
当已达到目标血锂范围内，医师须重新评估耐受性。若此时仍存在耐受性不佳的问题，可考虑减量及多次服药分摊剂量，此举可使血药浓度波动更温和，耐受性问题可能迎刃而解。也可尝试锂盐缓释剂型。对于不适合接受锂盐单药治疗的患者，则可通过联用另一种心境稳定剂，如丙戊酸盐或拉莫三嗪，以降低所需要的锂盐剂量及血锂水平，改善耐受性问题。
锂盐最常报告的慢性副作用包括头痛、疲乏、口渴、多尿、体重增加及认知功能受损等；最后一个尤其重要，因为很多患者可能会将认知问题错误归因，而疾病本身也可引发认知问题。患者常常由于使用锂盐后「脑子变钝」而坚持停药，然而事实上，尽管锂盐的确可能影响精神运动功能及言语流畅性，但影响记忆、注意等维度的证据有限。在基线及治疗过程中评估患者的认知功能具有重要意义。
对于很大一部分患者而言，锂盐单药治疗可有效预防复发；然而，这一效应高度依赖于血锂水平。预防复发的过程中，血锂水平偏离目标范围越大，复发的风险也越大。因此，临床中须密切监测血锂水平；在治疗早期，就这一点开展患者教育也十分重要。
（Malhi GS, et al. 2016）
血锂水平＞1.2mmol/L可带来潜在的毒性，而＞2.0mmol/L则可能致命。急性中毒可识别的征象包括头痛、疲乏、多饮、味觉异常、恶心、呕吐、震颤、腹泻和多尿等。急性中毒常发生于意外或蓄意服药过量后，过度脱水后也较常见。很多患者在血锂＞1.2mmol/L时不会出现任何可注意到的症状，并且由于血脑屏障的存在，神经系统症状出现得也通常较晚。
对于相对较轻的个案，患者可能只需暂时停服第二天的药物，第三天复诊监测和评估即可。患者也应停用所有NSAIDs、ACEIs及噻嗪类利尿剂。然而，若血锂水平持续高于目标范围，则可能需要降低常规服药剂量、更改剂型和/或调整服药方法，必要时需转诊。
对于症状严重的急性中毒个案，患者应接受急诊治疗，并使用处理其他类型中毒时可能需要的治疗措施，包括气道管理、洗胃及血液透析等。考虑到心律不齐及传导功能受损的风险，须监测心电图及心功能。
（Malhi GS, et al. 2016）
慢性中毒可升高急性中毒的风险，有时被称为「慢性中毒叠加急性中毒」（acute-on-chronic toxicity）。慢性中毒与治疗时长有关。随着年龄的增大，肾功能自然下降，有必要调整锂盐剂量，以避免慢性中毒。对于肾脏清除率已经低于正常范围及罹患肾病的患者，锂盐并非绝对禁忌，但剂量可能大大低于一般情况。总体而言，长期使用锂盐治疗时，肾功能及甲状腺/甲状旁腺功能异常的确经常发生，但严重异常的风险可能比我们之前设想的更低。
患者还可能报告神经系统症状，包括共济失调、震颤、激越、意识混乱及精神萎靡等；然而，若持续开展监测，慢性锂盐中毒是可以避免和/或有效管理的。
（Malhi GS, et al. 2016）
理想状态下，只有在监测时间表到位之后，才应启动锂盐治疗。考虑到锂盐的治疗效应依赖于血锂水平，在治疗的很多阶段，重复监测血锂是有必需的。对此，患者的治疗依从性至关重要，一旦患者出现疗效、耐受性或依从性的问题，均应确保患者能复诊接受全面评估。
临床中难以避免的是，由于耐受性问题，或长期感觉良好以至于自认为「痊愈」，一些患者决定停用锂盐。此时，医生则需要开展工作，澄清认知误区，确保将复发风险降至最低。上表中的监测项目包括实验室检查（肾功能、甲状腺功能、全血细胞计数及代谢指标等）、认知功能、心境状况、大体功能、治疗依从性等。
治疗开始前应开展全面的基线评估，以确定锂盐治疗的潜在收益和风险。基线评估通常包括临床晤谈、体格检查、实验室检查及患者教育等。对于日后优化治疗方案而言，基线评估同样具有重要意义。
▲ 肾功能
了解基线时的肾功能对于确定患者是否适合锂盐治疗是必需的。对于存在严重肾功能不全的患者，锂盐可能并不安全，至少在常用剂量下。若担心肾功能对治疗的影响，医师可考虑降低起始剂量，并在日后开展跟踪性监测。剂量较低时，这些患者也可能获得治疗收益，而不进一步损害肾功能。与之类似，若患者的肾脏清除率较高，则可能需要更高的剂量，以实现治疗收益。通常需要监测尿素及肌酐水平、肾小球率过滤及电解质水平。
▲ 甲状腺功能
与肾功能类似，须了解基线情况。甲状腺功能减低可能是抑郁心境的病因，所有存在心境症状的患者均应检测甲状腺功能。对于甲状腺功能严重异常的患者，锂盐可能并不安全，但并非绝对禁忌；若担心甲状腺问题，则可考虑降低锂盐剂量。若患者可在较低剂量下获得治疗收益，且甲状腺功能改变不显著，则可考虑长期治疗，必要时可联用其他心境稳定剂，以降低锂盐剂量。通常需要检测促甲状腺激素（TSH）及血钙。
▲ 全血细胞计数及生化指标
双相障碍患者常存在多重躯体共病。事实上，一旦明确双相障碍诊断，患者即已经属于心血管疾病及代谢综合征的高危人群，风险来自医源性因素（如药物）及疾病进程本身，但不易厘清。在开始锂盐治疗前，重要的一点是确认患者是否已经存在异常，评估对象包括血象、血糖、血脂、肝功能、心电图、体重、体重指数、脐围，以及饮食、锻炼习惯等。另外，疾病发作可严重破坏健康相关的行为，医生应保持警惕，对躯体健康情况加以确认。
▲ 副作用
基线时，此前使用锂盐曾出现的任何副作用均因加以记录，可能有助于滴定及优化治疗。如上文所述，认知功能受损尤其需要注意。锂盐治疗认知评估工具有助于针对这些患者开展简单评测。
▲ 心境事件发作及稳定心境、大体功能及治疗依从性
为明确锂盐治疗的效果，应使用图表对心境事件发作及每天的心境稳定性加以记录。研究显示，对自身心境和日常活动（如进食和锻炼）保持关注的患者通常转归更佳；这些患者可能对治疗更为依从，在预防疾病发作方面更自发和努力。患者可能愿意使用一些自我监测工具，如MATE（心境、活动、思维及事件）。监测须遵照时间表开展，一旦疗效、副作用及依从性出现问题，即应开展全面评估。
13.1 锂盐治疗表（Lithium therapy chart）
对于所有患者而言，患者使用锂盐治疗的过程均应以表格形式加以记录，包括治疗时长、发作严重度、是否需要住院以及联用其他治疗的情况，以及发作间期状态良好的持续时间等，也可包括血锂水平。在回顾锂盐治疗过程时，医生应关注疗效、耐受性及开始/停止治疗的原因等。对于复杂病例，该表格还可标注重要的生活事件、总体健康状况的变化、认知状况、心境稳定性、睡眠及活动水平、自杀倾向等，进而有助于更宏观地审视疾病，找到潜在的发作诱因，理解治疗策略发挥效应的机制。
对于疾病早期患者而言，以此种形式绘制图表有助于确定患者是否属于锂盐治疗应答较好的「经典」双相障碍，以及长期防治效果等。
理想状况下，在起始锂盐治疗后，患者应在2天和7天后分别复诊接受评估。一旦达到目标血锂水平，应在起始治疗后14天和28天分别复查。这一阶段对于了解锂盐的疗效及耐受性非常重要，一个理想的开始有助于降低锂盐长期中毒及肾功能/甲状腺功能异常的潜在风险。再次强调，应告知患者治疗早期可能出现一过性的副作用，必要时可通过小幅度的剂量调整保证患者的依从性。
若认为患者适合使用锂盐治疗，则应在治疗开始3个月和6个月后复查血锂水平，此后每年复查一次。
结语
近年来的研究报告及临床指南再次确认了锂盐在精神科心境障碍管理中的地位，尤其是双相障碍。然而，由于锂盐治疗常给人带来一种很复杂的感觉，医师始终在试图理顺治疗过程及关键节点，便于医患双方进行监测随访。希望在血锂计等工具的帮助下，锂盐这种高度有效的治疗手段能重新成为双相障碍治疗的主流。
文献索引：Malhi GS, et al. Lithiumeter: Version 2.0. Bipolar Disord. 2016 Dec;18(8):631-641. doi: 10.1111/bdi.12455.
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