代谢综合征（MS）是集腹型肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压等多重心血管危险因素为一身的临床综合征。精神分裂症患者出现MS的风险显著高于一般人群，而这一患者群体的高代谢风险特征是由遗传因素、生活方式及抗精神病药物的使用等多种原因所共同造成的。抗精神病药的代谢副作用会损害患者的长期治疗获益及转归，甚至令治疗功亏一篑，须引起临床关注。
2020年8月，“新·思界精神分裂症优化治疗专家顾问会”在厦门召开，邀请闽赣两省的精神科业界专家参与精神分裂症患者代谢风险管理的讨论。本文撷取精华内容，整理如下：
一项发表于World Psychiatry的meta分析[1]共纳入了136项研究、185,606例精神分裂症患者，对未用药、首发及多次发作精神分裂症患者相比于一般人群对照的心血管代谢异常进行了探讨。
研究显示，多次发作的精神分裂症患者发生腹型肥胖的风险为一般人群对照的4.43倍，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平低、MS、高甘油三酯血症的风险同样显著升高，OR值分别为2.35，2.35和2.73；与此同时，多次发作精神分裂症患者的糖尿病风险也升高了近1倍，高血压风险则升高了36%。
一系列数据表明，精神分裂症患者发生代谢紊乱的风险显著高于普通人群。代谢问题不仅可在精神分裂症患者中诱发中枢神经/精神疾病、心血管疾病、肝胆疾病、癌症等[2]，还直接影响患者认知功能，最终阻碍治疗目标达成[3]。除此之外，代谢问题也是关乎精神分裂症患者日常功能、自尊、病耻感和依从性的重要影响因素[4]。
究其原因，精神分裂症患者的高代谢风险主要受遗传[5]、生活方式[6]及治疗药物[5]三方面影响。其中，抗精神病药物的使用受到了广泛的关注。
2020年2月，由精神科专家和内分泌科专家共同参与制定，以期为精神科医生规范化管理精神分裂症患者的代谢综合征提供依据的《精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识》发布。共识指出，与抗精神病药代谢不良反应相关的受体主要为血清素5-HT2C受体、组胺H1受体以及毒蕈碱M3受体，不良反应中较为突出的有体重增加及糖尿病[7, 8]。
关注并规范医疗行为，是从临床角度避免代谢风险对精神分裂症患者造成严重影响的不二法门。药物是治疗的基石，针对抗精神病药物的选择，专家提示，监测和预防是降低代谢不良反应发生的核心因素；在起始选药环节即应重视药物的代谢不良反应；同时为使患者利益最大化，综合考虑换用低代谢风险药物，以降低治疗中代谢问题带来的不良后果。
（1）监测和预防是降低代谢不良反应发生的核心因素
众多指南指出，为避免药物不良反应对患者的危害，规律的监测必不可少。2017年世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指南指出，监测和预防是降低代谢不良反应发生的最重要核心因素[9]。该指南推荐了抗精神病监测的9项内容和监测周期，包括体重、腰围、空腹血糖、空腹血脂、血细胞计数、心电图（ECG）、脑电图（EEG）以及妊娠试验。
具体操作是：用药前进行基线监测，此后分别在用药4周以后针对体重、腰围、空腹血糖和血细胞计数进行监测，8周以后重点关注体重的变化，12周针对体重、腰围、空腹血脂、血细胞计数进行监测，此后每年重新对基线指标进行监测对比。
图1 2017WFSBP指南推荐抗精神病治疗监测内容及时间[9]
然而，真实世界中临床医生对不良反应监测的执行情况并不理想。有研究者设计简短问卷对医生对精神分裂症治疗中代谢风险的认识、监测模式等方面进行调研，共发出问卷8482份，收到回复仅2583份[10]。研究者对问卷数据进行分析，仅有14.5%的医生依据指南意见进行监测，同时仅有20.6%的医生认为对代谢不良反应风险的监测频率是不足的。研究反映出临床对于抗精神病药代谢副作用监测工作的欠缺。对相关指南的依从性欠佳、缺乏患者/家属教育、获取实验室检查结果不便等主、客观因素，导致实际监测工作实施困难[11]。
因此，起始选药环节做好长期代谢风险规避，可成为减少药物副反应发生、提高治疗依从性的重要手段之一。
（2）在起始选药环节即应重视药物的代谢不良反应
纵观近年来指南的更新趋势，不难发现其越来越重视药物对代谢的影响：2010年PORT共识[12]、2013年哈佛南岸指南[13]、2016年RANZCP临床实践指南[14]以及2019年BAP药物治疗循证指南[15]等众多国际指南不再推荐高代谢风险药物作为精神分裂症首发患者的一线用药。
其中，2013哈佛南岸指南提出，首发精神分裂症患者一线治疗考虑使用氯氮平、奥氮平、喹硫平以外的非典型抗精神病药物。2016年RANZCP临床实践指南提出，某些第二代抗精神病药（SGA）具有严重不良反应，特别是代谢和心血管不良反应，若可能，应该选择体重增加风险最低的抗精神病药物。
除了国际指南，国内指南也体现了这一观念的变化，如此前文中提到的《精神分裂症患者代谢综合征管理专家共识》同样强调了代谢综合征管理在SGA治疗中的重要性。2019年Toby Pillinger等在Lancet Psychiatry发表了一项meta分析[16]，旨在比较18种抗精神病药与安慰剂在精神分裂症急性治疗（中位持续时间为6周）中的作用及其对代谢的影响。结果显示，抗精神病药物的代谢副作用存在明显差异，其中奥氮平和氯氮平最为严重；阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮、齐拉西酮与最佳代谢转归相关，这些药物被视为代谢并发症风险较高患者最安全的选择。
一项针对国内精神分裂症患者6周的随机对照研究[17]中，患者被随机分入鲁拉西酮组和利培酮组，主要终点为疗效（PANSS总评分）和安全性（不良反应、实验室指标和心电图）。治疗后，两组受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）、HDL、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇、甘油三酯终点较基线的变化无显著差异，但鲁拉西酮对血糖、血泌乳素、体重的影响显著较利培酮轻，差异具有统计学意义。
（3）换用低代谢风险药物，使患者利益最大化
一如前述，临床中应谨慎监测治疗过程中的代谢不良反应。然而，当代谢问题出现后，应如何给予干预？
基于EPA声明，治疗数月内如果体重较基线增加＞7%，则必须引起重视[9]。WFSBP指南指出，代谢不良反应出现后有三种支持策略[9]：1）社会心理学干预，如宣教、饮食计划、CBT、增加运动等；2）换用对代谢影响更小的抗精神病药，同时医生应意识到换药会增加症状恶化及复发风险；3）联用二甲双胍，但有效性并不确定。最新研究在此基础上提示，换用代谢风险低的抗精神病药，如鲁拉西酮，对体重控制效果更佳[18]。
（4）疗效与副作用的思与辨
指南对抗精神病药代谢风险的进一步重视，意味着临床医生的用药模式已经开始出现新的变化；尽管现阶段疗效确切但代谢风险高的药物仍有处方，但个体化治疗、权衡疗效和副作用的理念已在业界达成共识。
另外，指南强调的全病程治疗原则应切实贯彻在治疗全程中，理论上不应区分急性期和慢性期的治疗方案决策。然而实际上，现阶段急性期治疗仍以控制症状为主，以平衡副作用为辅，而慢性期则会更多地兼顾二者，将功能水平及生活质量提高等远期目标纳入考虑。
对于出现代谢不良反应的患者，临床建议通过控制摄入量，增加消耗量，以及改变生活方式包括禁烟酒、规律作息等方法进行调整；也可遵循内分泌科医生的建议，配合使用二甲双胍。当患者明确出现代谢指标异常，如体重、腰围、泌乳素、BMI、血糖、血脂变化时，换药可视为重要措施。此外，如果患者出现呼吸暂停、走路气喘、行动不便等，也可能提示代谢紊乱，需要引起重视。
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