首发精神分裂症缓解后，应维持治疗多长时间？| 引“精”聚“点” · 第 13 期

黎举红 主任医师

成都市第四人民医院急性精神二科科主任

1991年毕业于华西医科大学医学系医学专业，学士学位

从事精神科临床、科研教学近 30 年

擅长精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、焦虑障碍及老年期精神障碍等诊治

抗精神病药是目前精神分裂症治疗的中流砥柱；此类药物不仅可以有效改善急性期阳性症状，还可显著降低复发风险，维持缓解状态，以及改善患者的社会功能及生活质量。

然而，抗精神病药同时也带来了副作用、耻感及种种不便。在这一背景下，很多精神分裂症患者，尤其是那些首次发作后持续处于缓解（remission）状态的患者，迫切希望停用抗精神病药。然而，这一决策对于医生及患者都颇具挑战性。

日前，香港大学Christy L.M. Hui及其合作者对现有证据进行了回顾，旨在分析首发精神病患者抗精神病药维持治疗的决策，并聚焦于以下三种方案：一、终生用药；二、治疗第二年停药；三、治疗三年后停药。全文在线发表于Schizophrenia Research。

研究简介

现有指南中，针对维持治疗时长的建议来自五花八门的研究；这些研究的入组标准、关键定义及随访时长不尽相同，尤其是未考虑患者不同的疾病轨迹，影响了研究的外推性。非常重要的一点是，首发患者治疗一年后的临床转归差异很大——数据显示，39%的患者处于缓解状态（无任何阳性症状），23%存在轻度的残留症状，35%已复发，另外3%已发展为难治性。

以下方案适用于第一类患者（39%），即初始治疗反应良好、已连续至少12个月达到并处于缓解状态。对于早期疗效不够理想的患者，相关研究往往并未将其纳入，故来自这些研究的结论也可能不适用。

▸  终生用药

无论患者已完全缓解还是存在残留症状，长期甚至终生用药都是最安全的方案。然而，尽管最安全，但患者往往并不能很好地依从。

此外，一小部分患者本身可能无需终生用药即可保持病情平稳，而另有少数患者即便终生服药也可能复发。具体而言，Wunderink等开展的研究中，有六分之一（16.5%）的首发患者在数据收集前的两年内成功停药。Hui等基于为期10年的研究得到了类似数据：随访最后2年内，16.2%的患者成功停药。另一项10年研究中，34%的精神分裂症患者不再使用抗精神病药；这些患者处于缓解状态、未领取残疾抚恤金、临床转归更好的比例更大，但因果关系并不确定。一项为期20年的纵向研究同样发现，并非所有精神病性障碍患者都需要终生用药。

从症状控制的角度出发，终生用药理论上是最稳妥的；然而，这一方案也有诸多缺点。例如，长期口服药物不仅很不方便，还可能带来与药物相关的耻感；48%的中国精神分裂症患者存在这一问题，这种耻感的存在很不利于患者康复。长期使用抗精神病药还可能带来一系列副作用，包括代谢指标异常、体重增加、镇静及高泌乳素血症，这些均会显著影响患者的躯体健康。

还有一些课题对终生用药方案构成了挑战，如药物维持治疗下的发作（BAMM）——一些精神病患者即便对抗精神病药治疗完全依从，也不幸出现了复发。如果治疗依从性再好，患者都持续面对复发风险，那么终生用药的必要性也打上了问号。

▸  维持治疗第二年停药

另一种方案是，维持治疗1-2年后考虑停药。尝试停药前，患者应征求医生的同意，并持续接受密切的观察。这一方案仅限于那些无任何阳性症状残留的患者。

尽管很有吸引力，但过早停用抗精神病药也存在缺点。相比于维持治疗至少2年的患者，维持治疗仅1年的患者在10年后出现不良临床转归的风险更高，而停药后不久的复发在其中扮演着角色。

对于那些早期疗效非常理想、无残留症状及复发的患者而言，一旦停药则复发风险翻番，而长期（如10年）转归也会被那些早期疗效不算理想的患者追上。换言之，过早停用抗精神病药不仅可能造成早期治疗功亏一篑，长期内还可能将相比于其他患者的原有疗效优势挥霍一空。

▸  维持治疗三年后停药

第三个选项是，针对无残留症状的患者提供至少3年的维持治疗，同时密切监测。一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的对照研究显示，相比于早期疗效理想并维持治疗2年的患者，以及早期疗效不满意的患者，维持治疗3年的患者长期转归更佳。

事实上，早年的停药研究时长通常局限在2年以内，但这一时长可能并不够。Hui等提出，与大部分指南所推荐的1-2年不同，首发患者或许应维持治疗至少3年。然而，这一观点仅建立在一项高质量研究的基础上，故仍不够成熟。未来有必要复制这一发现，并明确展示维持治疗3年后停药的患者的转归。

其他考虑

鉴于维持治疗的主要目标在于预防复发，除了药物维持治疗的最佳时长之外，还有若干问题有待探讨。

例如，指南愈发强调患者在充分知情下进行选择及医患共同决策的重要性。一项系统综述指出，精神科治疗的共同决策可赋能患者，减少有关治疗的争议；三项随机对照研究（n=872）显示，共同决策可使患者日后接受强制治疗的风险降低40%。

除了提高患者在治疗决策中的参与度外，提供宣教同样是降低复发风险的关键。通过宣教，患者及家属得以更好地了解疾病及其应对策略，包括病因学、症状、治疗及预防复发方面的知识。将宣教融入治疗过程中，有望改善医患合作，提高患者的治疗依从性，更好地管理症状。在降低复发风险及再入院率方面，有患者家人参与的宣教甚至更有效，可能与其能够将知识有效整合进入患者的日常生活有关。

结论

精神分裂症的每次复发均会损害患者的学业及职场发展，并与自杀风险升高、持续存在阳性症状及日后疗效下降显著相关。因此，确定抗精神病药维持治疗的时长具有重要的临床意义。然而，现有指南往往忽略了首发患者早期治疗轨迹的差异，未给出有针对性和区分度的建议。目前看来，终生服药似乎是最安全的；然而也有设计严谨的研究发现，维持治疗至少3年时，患者的长期转归更佳。由于缺乏长期随访研究证据，上述方案的合理性尤其是方案三仍需更多的证据支持。

未来的研究还应尝试评估更多种类的抗精神病药相比于安慰剂的长期效果；由于不同药物的有效性及副作用存在差异，活性药物相比于安慰剂的优势幅度也可能不同。此外，考虑到首发患者通常起病较早，即便随访10年，患者未来的人生之路仍很长，因此有必要探讨更长时间后患者的功能、社会及职业转归。最后，非药物治疗的长期效应，包括单用及与药物联用，也有待进一步探索。

专家评述

一、初读本项研究，哪些内容让您印象最为深刻，可否简要分享？

精神分裂症是复发性疾病，临床非常关心与维持治疗有关的问题。针对维持治疗时间，本文对现有证据进行了回顾；从临床角度来看，我认为本项研究非常有意义，许多内容让我印象非常深刻。

对于临床痊愈的首发精神分裂症患者，到底维持治疗多长时间合适，目前没有一个十分肯定的答案。本研究显示，首发患者治疗一年后的临床转归差异很大——39%的患者处于缓解状态（无任何阳性症状），23%存在轻度的残留症状，35%已复发，另外3%已发展为难治性。我们医院也做过这方面的研究，对406例临床治愈后的首发精神分裂症患者随访5年，结果显示5年内复发率为70.3%，而坚持服药是减少复发的最重要因素。

本文作者提出，从症状控制的角度出发，理论上终生用药是最稳妥的。我非常同意这个观点。临床工作中，我发现用药即使超过5年时间，病情也可能复发。有两个案例给我印象非常深刻：一位是70多岁的女性患者，1991年左右（50多岁）发病，症状以幻听与被害妄想为主，长期维持舒必利0.2g/d治疗；2015年左右，病员感觉病情稳定并停药，数月后病情复发。还有一位50岁女性，职业是医生，1993年发病，主要表现为被害妄想及行为紊乱，住院治疗后很快好转，药物维持治疗多年，尚能坚持工作。2019年，病员感觉自己吃了很多年药，“应该没问题了”，遂停药，数月后病情复发再次住院。从症状控制的角度出发，理论上终生用药确实是最稳妥的。

二、实际临床中，当患者处于缓解状态（无任何阳性症状）时，您后续的治疗方案一般是什么？

根据中国指南，首发精神分裂症的推荐维持治疗时间是1-2年。然而，临床也需要根据病员的具体情况进行判断，如果存在下列情形：1. 发病年龄小，如学龄期儿童青少年；2. 比较难治，控制症状十分困难；3. 持续存在明显的心理社会因素、家庭高情感表达、社会支持系统不理想；4. 药物不良反应很小等等，我会建议病员维持治疗时间长一些，肯定超过2年。

对于学龄期病员而言，病情复发严重影响学业及以后的工作，婚姻也会受影响；我会劝他们维持治疗到大学毕业、工作成家，女性病员维持至生育。维持期一般使用急性期治疗剂量，根据病员的不良反应略有调整，其间监测血常规、肝肾功能、代谢指标、心电图等。观察男性病员有无性功能障碍，监测女性病员月经，使用较少影响月经的药物。提倡健康的生活方式，睡眠尽可能不要太多。病员即使停药也要密切监测，出现发病迹象则及时就医。

三、本项研究指出，从症状控制的角度出发，理论上终生用药是最稳妥的，然而终生用药方案也有诸多缺点。您对此有何评论？这一结果对临床医生有何启示？

的确，终生服药也存在许多问题，如存在病耻感、服药不方便、经济因素等，但最主要的还是精神科药物带来的一系列副作用，包括锥体外系反应、迟发性运动障碍、镇静、代谢指标异常、体重增加、镇静及高泌乳素血症，以及心脏及肝肾功能受损等。无论第一代还是第二代抗精神病药物，都存在着不同程度的药物不良反应，显著影响患者的躯体健康，降低药物依从性。

一般来说，抗精神病药的疗效与不良反应大小成正比。急性期用药多偏重疗效，而维持期用药则偏重减轻药物不良反应。甚至在遴选药物的时候，就应针对不同病员的不同特点选择药物，兼顾疗效与不良反应，两者达到平衡，提高依从性，最终让病员回归社会。

我们在临床工作中发现，病情复发多为以下两种情形：病员停药；遇到心理社会因素即遭遇应激，有少数患者即便终生服药也可能复发。我们确实也发现，一小部分患者能够成功停药且多年未复发，另有一些患者的精神症状对日常生活影响较小。所以临床上有专家建议，一些患者不必坚持服药。总的来讲，我个人认为坚持服药可以降低复发风险，但如果病员治疗效果不好，用药时不良反应大，精神症状对日常生活影响较小，且没有肇事肇祸、自杀自伤，在患者及家属知情的情况下可以考虑停药，并予密切监测观察。

对于哪些患者可以停药，哪些需要长期用药，这个问题值得进一步研究。临床价值重大。

四、临床工作中，精神障碍患者及其家属对于药物维持治疗的最佳时长、药物选择及决策等相关事项的参与度如何？请举例说明。

在我的临床工作中，精神障碍患者及其家属对治疗的参与度高低与其对病情的重视程度，以及经济文化程度的高低关系密切。病员及家属常常有很多问题，如“我究竟是什么病，需要什么样的治疗？”“您打算给我吃的药物有什么样的副作用，对身体有没有伤害，服药需要注意什么？”“我需要吃多长时间的药物？”另外，家属常要求我们给病员做工作，说服患者，因为“他们只听医生的话”。

我们希望病员及其家属积极主动参与治疗，用句时髦的话说就是形成“治疗联盟”，这样可以提高依从性。病员理解了，自己选择并参与治疗，对医生的误解就少了，可以减少医疗争议甚至纠纷。建议在时间充分的前提下讨论这些问题。

五、关于日常精神分裂症的维持治疗，可否分享您在医患沟通及宣教方面的经验心得？

医患沟通及患者宣教工作非常重要。门诊与病房工作中，我们会与患者共同讨论维持治疗这一话题。精神分裂症患者及家属常认为，病好了就不用服药了，并不知道坚持服药会大大降低复发风险。我们会告诉患者及其家属，精神分裂症是复发性的疾病，五年复发率约80%，就是80%的人会在五年内复发，只有20%的人不复发；从概率来讲，你有80%的机会是要复发的。至于病情复发可能有什么后果，我会以真实案例加以解释。

例如，一位育龄期女性患者给我的印象特别深刻，我也经常列举这一案例：该病员首次发病使用利培酮2mg/d；后来因为停药备孕病情复发，第二次用药物利培酮4mg/d才控制住。为了圆母亲梦，如此这般反复停药，病情反复发作，药物用量不断提高，最后使用较高剂量利培酮联合较高剂量其他药物才控制住。还有必要告知患者，药物治疗存在“失敏”的情形：比如以前治疗有效，停药后复发再使用该药可能没有效果。告知其现有指南推荐维持用药1-2年，一些特殊情形建议不停药。对于复发的精神分裂症患者，可告诉患者不必再尝试停药。

除门诊、住院时开展一对一的患者及家属宣教工作外，还建议在医院社区等地开展相关系列讲座。可利用信息技术建立网络平台，线上开展患者宣教工作。

六、在您看来，为促进精神病性障碍患者的全面恢复，精神科医生除了常规处方抗精神病药之外，还可以做些什么？

目前，精神分裂症患者的治疗目标应聚焦于精神症状的改善及社会功能的恢复，在控制症状的前提下及时识别药物不良反应，将不良反应降低到可以承受的范围内，达到疗效与耐受性的平衡，从而提高依从性。

除了用药，精神科医师还可以做一些心理支持治疗，比如给予病员安慰与鼓励，消除病员内化的病耻感，促进病员参与到日常工作生活中，鼓励自我照料、锻炼、药物自我管理、社会参与、就业等，体现自己的价值感。可针对病员家属开展健康教育，包括家庭成员对待病员的方式等。还应呼吁社会接纳精神病患者，建立训练机构及一系列的康复体系等，从多个维度助力患者康复。

文献索引：Hui, C.L.M., et al., Perspective on medication decisions following remission from first-episode psychosis. Schizophr Res, 2020.

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