右佐匹克隆：一种被忽视的抗抑郁增效药物？| 专家视角

在抗抑郁药的基础上联用其他药物提升疗效，这一做法在临床中相当常见。如哈佛南岸计划精神药理学规范抑郁症治疗流程建议，除心理治疗及生活方式干预（如锻炼）外，其他增效抗抑郁手段还包括：

1. 自然疗法：Ω-3脂肪酸，L-甲基叶酸，光照治疗

2. 抗精神病药：阿立哌唑，利培酮，喹硫平

3. 抗抑郁药：安非他酮，丙米嗪，米氮平

4. 锂盐

5. 甲状腺素（T3）

如果快速起效是当务之急，联用抗精神病药可能是最好的选择；如果想要耐受性好，则可以考虑安非他酮或某种自然疗法；如果患者存在显著的自杀风险，不要忘记锂盐出色的抗自杀效应。

然而，如果失眠是抑郁患者的主诉之一呢？米氮平固然可以考虑，但该药常导致体重增加，且在近年来的多项设计精良的增效治疗研究中表现并不理想。

当一名正在使用抗抑郁药的患者持续存在抑郁及失眠时，一种标准的助眠药或许可以帮到他/她。并且，此时这种药物并不仅仅扮演「睡觉药」的角色。

Z药的辅助抗抑郁之路

二十一世纪初，有研究者试图探讨以下课题——助眠药能否改善抑郁伴失眠患者的心境症状。研究结果并未完全如研究者的预期，但一种拥有抗抑郁潜力的助眠药却逐渐浮出水面。

事实上，过去人们认为，助眠药可通过镇静作用恶化抑郁，而1999年的一项研究在一定程度上减轻了人们的这一顾虑。该研究评估了唑吡坦治疗SSRI所致失眠的疗效，而受试者的其他抑郁症状已基本康复。结果显示，唑吡坦不仅改善了这些患者的失眠，其镇静效应也并未导致抑郁的恶化。

在这一背景下，一个研究团队在右佐匹克隆厂家的资助下开展了一项大规模研究，以评估该药能否更进一步——不仅不恶化抑郁，而且能改善抑郁。该研究共纳入了545名抑郁伴失眠患者，将其随机分入氟西汀+右佐匹克隆3mg组或氟西汀+安慰剂组，治疗8周。

结果显示，右佐匹克隆不仅改善了睡眠症状，还改善了与睡眠无显著关联的心境症状；相比于安慰剂组，右佐匹克隆组患者得以更快、更彻底地从抑郁中恢复。

随后，同一个研究团队试图使用相似的研究设计在一项大规模研究中复制上述结果，但这次的助眠药换成了唑吡坦缓释剂型。结果显示，唑吡坦缓释剂型也改善了患者的睡眠，但并未展现出改善心境的效果。此后，中国的一项研究再次得到了阴性结果，而针对存在失眠及自杀倾向的抑郁患者，在SSRI的基础上联用唑吡坦也未能提升心境或减轻自杀倾向。

另一方面，右佐匹克隆却高歌猛进，在另外两项研究中展现出同时改善失眠及心境症状的效应；其中一项研究中，受试者包括存在失眠及抑郁症状的围绝经期及绝经后女性。此外，一项与上文右佐匹克隆辅助治疗抑郁设计相似的大规模研究显示，与SSRI联用时，右佐匹克隆还有助于改善广泛性焦虑障碍（GAD）症状。

差异大于相似

事实上，开展上述唑吡坦及右佐匹克隆研究的学者存在很大的重叠；这些人有着共同的研究兴趣，即助眠药能否间接改善心境。然而直到今天，仍然只有右佐匹克隆展现出与众不同的抗抑郁疗效。雷美替胺对双相障碍复发有轻度的预防作用，但目前尚无治疗抑郁的证据。

由于缺乏与其他助眠药的头对头比较研究，右佐匹克隆所展现出的抗抑郁特性究竟只是统计学上的偶然，还是不同药物之间确有区别，目前并无定论。然而，右佐匹克隆在作用机制上的确拥有不同寻常的特征，或许可以解释其抗抑郁疗效。

图1 Z药的GABAA受体作用效应及半衰期（Stahl SM. 2014）

具体而言，苯二氮䓬对GABAA受体的效应更广泛，不仅作用于可以诱导睡眠的GABAA受体α1亚单位，还作用于与焦虑和抑郁有关的α2和α3亚单位。然而，Z药针对GABAA受体的效应则相对局限，如扎来普隆及唑吡坦均选择性地作用于α1亚单位（如图1），这也可以解释此类药物为什么能改善睡眠，但总体上并不能改善焦虑。

然而，右佐匹克隆是一个例外：该药可作用于GABAA受体的全部亚单位，且针对α2和α3亚单位的选择性可能更强。并且，右佐匹克隆的活性代谢产物，即去甲佐匹克隆，是一种选择性α2和α3亚单位部分激动剂，而对α1亚单位的效应很弱（有助于减少日间镇静）。

动物模型中，去甲佐匹克隆展现出了抗焦虑效应，同时不导致镇静或运动功能损害。去甲佐匹克隆在人类中的效应尚未得到充分的描述，但上述研究已经给了我们一些积极的暗示。并且，右佐匹克隆的生产厂家也已经为去甲佐匹克隆申请了专利，将其视为潜在的抗焦虑产品。

从这个角度出发，右佐匹克隆其实有些像苯二氮䓬。已有至少三十项对照研究使用苯二氮䓬辅助治疗抑郁及加快抗抑郁药起效；大部分此类研究中，苯二氮䓬的抗抑郁效应独立于其抗焦虑效应，正如右佐匹克隆的抗抑郁效应独立于其助眠效应。

尽管拥有大量研究证据，但由于潜在的耐受及滥用风险，临床使用苯二氮䓬往往存在顾虑。右佐匹克隆同样存在上述风险，但上文介绍过的研究为我们提供了一些好消息：有的研究中，右佐匹克隆在使用2个月后被替换为安慰剂，但患者既已获得的抗抑郁及抗焦虑收益并未因此而损失，也未出现反跳性失眠；有的研究中，右佐匹克隆即便已经停用，患者的睡眠模式仍持续得到改善。

结语

那么问题来了：我们究竟能否将右佐匹克隆「提拔」为增效抗抑郁药物？有这个可能性，毕竟右佐匹克隆增效抗抑郁的阳性证据甚至多过某些已经被写进指南的增效药物。然而，有两点需要注意：

第一，右佐匹克隆仅在那些共病失眠的患者中得到了研究，而并非所有的抑郁患者均存在显著失眠。

第二，现有研究中，右佐匹克隆治疗都是与抗抑郁药同步启动的；如果晚些时候联用，如患者既往已有治疗失败史，右佐匹克隆还能否带来抗抑郁获益，无从得知。

无论如何，针对抑郁或GAD患者选择助眠药时，右佐匹克隆应被纳入考虑。患者无需长时间使用右佐匹克隆，大部分患者可以在症状改善后顺利停用。为增加患者成功停药的可能性，启动右佐匹克隆治疗时就应抱着短期使用的想法，并指导患者接受行为干预，以实现睡眠的长治久安。

附：哈佛南岸计划之精神药理学规范——不伴精神病性症状单相抑郁的治疗流程

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信源：Chris Aiken. An Overlooked Strategy for Antidepressant Augmentation?. Psychiatric Times. September 4, 2021

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