JAMA子刊：新冠神经精神后遗症是如何发生的？ | 文献述评

神经精神症状是新型冠状病毒肺炎急性期后遗症（postacute sequelae of COVID-19, PASC）的一个突出特征，其常见症状包括认知障碍、睡眠障碍、抑郁、创伤后应激症状和物质使用障碍。

数据显示，因新冠入院治疗的患者中，多达90%在6个月后存在至少一种PASC神经精神症状；未入院的成年患者中，这一比例也达到25%左右。然而，目前关于PASC神经精神症状的机制仍知之甚少。

本文参考近期发表在JAMA Psychiatry的一篇综述，分别从新冠急性期与急性期后遗症两个时期阐述PASC神经精神症状的内在损伤机制。

急性期

多数的人体数据表明，新冠急性感染期间神经精神损伤的病理生理学基础与SARS‑CoV‑2的继发效应相关，其中包括低氧血症、高炎症状态和高凝状态。

急性缺氧缺血性脑损伤的神经病理学证据存在于多个新冠死者尸检队列中。此外，促炎细胞因子（特别是IL-6）的升高是中重度急性新冠的一个发病特点，会造成内皮功能障碍，升高血管通透性，加重潜在的血脑屏障（BBB）功能障碍。新冠死者的神经病理学数据提示内皮损伤、微出血、微血管基底层破坏以及纤维蛋白原外渗入脑实质中，以上病理变化均提示血脑屏障产生了破裂，可能由新冠相关炎症状态所介导。

同时，强烈的炎症反过来会导致高凝状态，并进一步造成微血栓的形成和微血管的内皮损伤。内皮损伤伴高凝状态可能导致缺血性卒中、出血性转化或原发性颅内出血。

虽然有观点认为，SARS‑CoV‑2造成损伤的机制在于直接侵入神经元，但大多数神经病理学证据表明其并非最主要的驱动因素。虽然通过聚合酶链反应已经在嗅黏膜和周围组织的区域样本上检测到SARS‑CoV‑2 RNA，但在两个研究的原位杂交（细胞特异性更高，不容易被邻近的细胞污染）过程中，没有在任何神经组织中检测到SARS‑CoV‑2。其它大多数通过在神经组织中进行逆转录酶‑聚合酶链式反应的SARS‑CoV‑2检测研究报道也均未达到检出水平，或者病毒RNA拷贝数较低。

急性期后遗症

目前关于新冠急性期发作后遗症的神经精神机制知之甚少，宿主、病毒和环境因素似乎都会影响PASC的亚表型及其发病程度。以下提出几种PASC机制假说。

机制假说一：

新冠急性期发生了累积静态脑损伤

新冠可能会并发缺血性卒中、颅内出血或缺氧缺血性脑损伤，其痊愈时间一般会长达数月至数年，许多人甚至可能永久失能。任何原因造成的严重疾病都会导致与神经/肌肉病变相关的长期认知缺陷和运动缺陷。正因如此，失能主要是由新冠的继发性并发症造成的，而非因为受到SARS‑CoV‑2本身的持续侵扰。

机制假说二：

缺氧、炎症、BBB破坏引发神经退行性病变

缺氧（特别是慢性缺氧）通过多种机制与早期阿尔茨海默病产生病理学上的相关；这些机制会导致 β 淀粉样蛋白积累，同时减少淀粉样蛋白分解。神经炎症可能会促进淀粉样斑块和神经元纤维缠结的形成。感染SARS‑CoV‑2后，其它神经退行性疾病（如帕金森病）的发病与加重的风险也会增高。

机制假说三：

自身免疫机制

据报道，急性播散性脑脊髓炎、急性坏死性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征和横贯性脊髓炎可发生于SARS‑COV‑2感染后，尤其是感染后7至14天内，被认为由分子模拟（molecular mimicry）机制引发。自身抗体（包括抗干扰素α2和抗核抗体）与急性期后的呼吸系统及胃肠道症状有关。同时，研究人员还观察到感染SARS‑CoV‑2后的独立的中枢神经系统自身免疫反应，这也进一步支持了自身免疫机制这一假说。

一些数据表明，这些自身抗体的产生早于SARS-CoV-2感染，但在感染后才表现出临床综合征。值得注意的是，PASC与慢性疲劳综合征有一些症状上的相似之处，这可能是因为两者存在自身免疫方面的共同基础，如针对神经递质的自身抗体的存在、细胞因子谱的变化和自然杀伤细胞的细胞毒性的降低。感染SARS-CoV-2的非住院患者中，慢性疲劳综合征的诊断在感染后的3至9个月内有所增加。

机制假说四：

病毒持续存在于「免疫保护区」

这种推测主要基于免疫抑制患者持续「排毒」（viral shedding）的个案而提出。潜伏病毒可能会重新激活，例如疱疹病毒（单纯疱疹病毒1型、带状疱疹病毒、Epstein-Barr病毒）。新冠急性期的初始SARS-CoV-2病毒载量和Epstein-Barr病毒血症都与急性期后的记忆损害相关。

自身免疫和病毒的持续存在都会导致PASC患者持续处于慢性炎症状态，而促炎细胞、细胞因子生成的改变和免疫代谢途径的破坏也都可能促成慢性炎症状态。并且，研究报告的持续炎症反应（如IL-6细胞因子失调）与数十年来针对焦虑症、抑郁症和创伤应激相关障碍患者的心理神经免疫学研究结果一致。

已经存在的精神疾病、精神药物、应激和SARS-CoV-2感染对于炎症和神经元功能的影响存在复杂的相互作用，这一课题已经受到了重视，亟需进一步研究。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），尤其是氟西汀和氟伏沙明，可能对新冠相关死亡具有很强的保护作用，其机制可能是降低炎症水平、减少血小板聚集及抑制酸性鞘磷脂酶的功能。

同时应该注意的是，环境因素，包括各种应激源、健康的社会决定因素和复原力因素，也可能促成上述PASC的机制。例如，与疫情相关的各种应激会造成认知障碍、焦虑、抑郁、疲劳和睡眠障碍等症状，起到的作用甚至可能大于SARS‑CoV‑2病毒感染本身。健康的社会决定因素，包括医疗保健资源的分配、地方性的歧视和教育水平，都可能使易感个体面临新冠神经精神后遗症的风险。

文献索引：Frontera JA, Simon NM. Bridging Knowledge Gaps in the Diagnosis and Management of Neuropsychiatric Sequelae of COVID-19. JAMA Psychiatry. 2022 Jun 29. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2022.1616. Epub ahead of print. PMID: 35767287.

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