从案例看补充实验数据（二）｜同说知产
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上一期，笔者详细梳理了2020年医药专利无效案件所涉补充实验数据情况，也提及2021年复审无效案件似乎已呈现出放宽补充实验数据的苗头。本期继续针对这一“苗头”展开分析，具体而言，其涉及2021年版《专利审查指南》【例2】：
权利要求请求保护通式I化合物，说明书记载了通式I及其制备方法，通式I中多个具体化合物A、B等的制备实施例，也记载了通式I的抗肿瘤作用、测定抗肿瘤活性的实验方法和实验结果数据，实验结果数据记载为实施例化合物对肿瘤细胞IC50值在10-100nM范围内。为证明权利要求具备创造性，申请人补交了对比实验数据，显示化合物A的IC50值为15nM，而对比文件1化合物为87nM。对于所属技术领域的技术人员来说，根据原始申请文件的记载，化合物A及其抗肿瘤作用已经公开，补交实验数据所要证明的技术效果能够从专利申请文件公开的内容中得到。应该注意的是，此时，审查员还需要结合补交实验数据进一步分析权利要求请求保护的技术方案是否满足创造性的要求。
【例2】可简要概括为：如果原申请公开了数值区间，补充实验数据涉及该区间内具体数值，接受。
“放宽”显然是相对概念，因此本文选取2021年版《专利审查指南》修改前后做出决定的两个案例（案例一，修改前；案例二，修改后）进行对比。
案例一 第39131号无效审查决定
【决定日】2019年02月21日
【发明名称】2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
【专利号】ZL01805445.5
【专利权人】UCB生物制药私人有限公司
【无效请求人】浙江京新药业股份有限公司
【权利要求1】式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X是-CA1NR5R6或-CA1-R8；A1和A2为氧……
无效过程中，专利权人将权利要求1修改为：化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是（2S）-2-［（4R）-2-氧代-4-丙基吡咯烷基］丁酰胺。
【主要引证文件】证据3（最接近现有技术）：公开了左乙拉西坦，并公开了左乙拉西坦相应的pKi为6.1±0.1，ED50为0.005mmol/kg。
权利要求1主张的化合物（2S）-2-［（4R）-2-氧代-4-丙基吡咯烷基］丁酰胺即为布瓦西坦，其主要用于16岁及以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦与左乙拉西坦具有类似化学结构和作用机制，但亲和力是后者的15-30倍，使其使用剂量降低约10倍。
布瓦西坦能否经受住无效考验，关键在于其相对于具有类似化学结构和作用机制的左乙拉西坦能否取得预料不到的技术效果。而原申请文件并未记载具体化合物（即布瓦西坦）的具体实验结果，此时补充实验数据能否被接受将起到决定性作用。
详细案情总结如下：
合议组主要观点：
（一）根据本专利说明书，能够获知本专利在发明伊始即知晓证据3中左乙拉西坦的治疗活性，并且主张在其吡咯烷酮环上进行取代基修饰能够具有明显改善的治疗活性。然而，本专利说明书记载的活性测试实验却未将左乙拉西坦作为对比对象，以证实本专利化合物相对于左乙拉西坦确实取得了相应的改进。
（二）在审理过程中，专利权人补充提交了上述反证1，其中记载了本专利化合物159（即布瓦西坦）的pKi为7.1，ED50值为44µmol/kg，但该数据不属于原始申请文件记载的内容。本专利说明书活性实施例8和9对效果的记载分别为本发明的化合物所表现的pKi为6.0或更大，以及本发明的化合物的ED50值为1.0E-04或更低，并未提供化合物的具体活性数值。另外，虽然本专利部分序号的化合物表现了“特别的亲和性”，但同样没有说明“特别的亲和性”是何种程度，以及这些化合物pKi值“更大”或ED50值“更低”的具体数值是多少。对于实施例9的实验，本专利也没有指明所述ED50值对应于哪个测试阶段。本领域技术人员在阅读了本专利说明书后，仅能确定化合物159具有所述活性，并且在pKi为6.0或更大、ED50值为1.0E-04或更低的范围内，但不能知晓其效果程度如何。合议组认为，补充实验数据中化合物159的具体测试数据所显示的效果程度，已经超出了本领域技术人员基于专利文件公开的内容所能达到的认知范围。
即，本专利公开了数值区间（pKi为6.0或更大；ED50值为1.0E-04或更低），不接受补充具体数值（pKi为7.1，ED50值为44µmol/kg）。
案例二 第242914号复审审查决定
【决定日】2021年01月26日
【发明名称】蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
【专利号】ZL201610143388.X
【复审请求人】梅特希尔基因公司
【权利要求1】
【主要引证文件】对比文件1（最接近现有技术）：公开了大量已知化合物，
例如化合物62
，
化合物378
，
化合物406
，
以及下列表22中的化合物等。
详细案情总结如下：
合议组主要观点：
（一）上述补充实验数据1-3所要证明的技术效果能够从专利申请文件公开的内容中得到；
（二）依据复审请求人提交的补充实验数据1-3可以看出，本申请化合物147与对比文件1中化合物378、62、406、220等相比对于A549的活性更优；与对比文件1中化合物387相比，对CMET、VEGFR、A549和DU145 SCATT的活性上均为更优；与对比文件1所测试的化合物在抑制动物体内肿瘤生长时相比，对A549和U87MG类型肿瘤的抑制率有明显地提高。由此可见，本申请化合物147与对比文件1中多个结构接近的已知化合物相比具有更好的抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶的活性，即依据对比文件1的教导无法预期在已知通式范围中选择本申请的特定化合物可以获得更好的生物活性，且对比文件1也未教导为了获得更好的活性在已知化合物中引入上述区别特征进行结构改造的启示；
（三）关于两个羰基之间为环丙烷或亚甲基的区别，对比文件1说明书记载的A549活性等级分别为“B”（1mM-5 mM）以及“A”（小于1mM），补充实验数据4显示对比文件1说明书第220-221页表22中两个化合物对于A549的具体活性数据分别为2000 nM和1000nM。由此可见，具有环丙烷取代的化合物活性小于亚甲基化合物。因此，本领域技术人员在面对本申请的技术问题时，没有动机在已知化合物378上引入环丙烷以取代亚甲基，即不能由对比文件1中获得引入区别特征2以解决本申请技术问题的教导。
即，本申请公开了数值区间（<250nM），接受补充具体数值(80nM、43nM、17nM等)。
该案中有一点值得注意，申请人曾提交过附件1-4（该等附件无法在公开渠道获得），其中附件1显示与结构更为类似的分子（MGCD265）相比，Sitravatinib（MGCD516）具有意料不到的优异性能。附件2的额外实验数据表明Sitravatinib在所有来自母体的异种移植物模型中显示出巨大的肿瘤生长抑制，其中肿瘤消退主要发生在由失调的Sitravatinib RTK靶标驱动的NSCLC模型中。但是无论前置审查、还是第一次复审通知书，均认为本申请由于所述等级均只有数值上限，在缺少具体数值的情况下，无法据此确认化合物147相对于对比文件1中的具体化合物产生了预料不到的技术效果，申请人提交的附件1-4均是在申请日之后提交的，本领域技术人员不能从原始记载中毫无疑义的得到附件公开的内容。复审请求人于2020年11月16日提交了复审程序恢复权利请求书，同时提交了新的对比实验数据（合议组予以接受），该时间点正好是《专利审查指南修改草案（第一批征求意见稿）》发布之后。
仅就以上两个案例的对比可以看出，《专利审查指南》2021年版通过前后，针对【例2】涵盖情形，接受补充实验数据的尺度的确有所差异。
那么，是否可以认为只要在原申请中公开数值区间，就可以在随后的授权确权中任意补充具体数值？【例2】记载的数值范围是10-100nM，如果是较大，甚至是泛泛描述的数值范围，是否能够允许补充中间点值？例如1-1000nM?本文认为，申请人不应机械套用【例2】，【例2】的适用不能突破补充实验数据审查原则“补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”，即补充实验数据不能突破“先申请原则”。
此外，也不能仅因为补充试验数据证明了预料不到的技术效果，就直接认定创造性。【例2】末尾还有一句话“应该注意的是，此时，审查员还需要结合补交实验数据进一步分析权利要求请求保护的技术方案是否满足创造性的要求。”例如，具体化合物（如前述案例一和案例二）相对于对比文件取得预料不到的技术效果，并不能必然证明通式化合物（如【例2】）均能够取得预料不到的技术效果，还需要结合具体案情进一步分析。
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