药品晶型专利的创造性（二） | 同说知产
本文将结合案例，继续分析“预料不到的技术效果”的理解与判断。
案例三 第48373号无效审查决定
【决定日】2021年01月21日
【发明名称】一种二肽基肽酶IV抑制剂的磷酸盐新晶体
【专利号】ZL200480025043.X
【专利权人】默沙东公司
【无效请求人】正大天晴药业集团股份有限公司
【权利要求】1.一种结构式I的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺的磷酸二氢盐：
包含无水晶型I和Ⅲ的混合物；
其中无水晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在光谱d-间距18.42、9.35、6.26、5.78、4.71、3.99、3.67、2.71和2.66埃有特征反射；其特征还在于附图4所示的DSC曲线；
无水晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射图谱在光谱d-间距17.88、13.69、9.06、6.50、6.06、5.71、4.55、4.26和3.04埃有特征反射。
【案例评述】
权利要求1请求保护西格列汀磷酸二氢盐包含无水晶型I和Ⅲ的混合物，并进行了相应表征，最接近现有技术为证据2，其仅公开了西格列汀游离碱，并教导了可形成药学上可接受的盐，未公开具体晶型。
如上文所述，本领域技术人员存在普遍的动机，去尝试制备不同的药物盐型和晶型，而磷酸盐为常用无机盐。就西格列汀游离碱而言，其结构包含氨基、三氮唑环和酰胺三部分，酰胺和三氮唑环碱性较弱，最强的碱性基团为伯氨基，因此在成磷酸盐时容易在伯氨基部分形成磷酸二氢盐。
对于本专利是否取得了预料不到的技术效果，仍然按照三个步骤来判断。
一是确认本专利公开的晶体的技术效果：就熔点而言，说明书记载了西格列汀磷酸二氢盐晶型Ⅰ、晶型Ⅲ的特征X射线衍射图谱、特征DSC曲线图、热重分析(TG)曲线图，附图中显示的晶型Ⅰ起始熔融吸热温度为215℃、最高熔融温度217℃、晶型Ⅲ在83.8℃左右时发生转变，之后熔融温度同样高于200℃。就溶解度而言，晶型Ⅰ、晶型Ⅲ或其混合物在水中溶解度大于120mg/ml。
二是确认与本专利公开晶体接近的游离碱/不同盐型/不同晶型的技术效果：证据2中未记载西格列汀游离碱的熔点，但本专利说明书第104段明确记载了制得的西格列汀游离碱经过滤分离结晶后的熔点为114.1-115.7℃。反证1中所列的多种西格列汀盐晶体的熔点温度范围在170.72-221.73℃之间。就溶解度而言，西格列汀游离碱在水中的溶解度为5.92mg/ml。
三是将前述游离碱/不同盐型/不同晶型全部进行对比：
（1）关于熔点和稳定性
相较于西格列汀游离碱结晶，本专利无水晶型Ⅰ、晶型Ⅲ各自均具备更高的熔点，但是西格列汀盐晶体的熔点温度范围在170.72-221.73℃之间，数值上在可预期范围内。同时晶型Ⅲ在83.8℃左右时发生转变，说明书中明确记载无水晶型Ⅲ为低温稳定晶型，因此，根据说明书的记载，无法认可无水晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的混合物具备可接受的热稳定性。
（2）关于溶解度
晶型Ⅰ、晶型Ⅲ或其混合物在水中溶解度大于120mg/ml，明显高于西格列汀游离碱在水中的溶解度5.92mg/ml，取得了较好的效果。但是需要注意预料不到技术效果的判断并非仅仅比较数值的大小，关键是在于对可预期性的把握。如前面提及的(2019)最高法知行终33号案中最高院认为在证据6实施例32已经具备药物稳定性的情况下，即使权利要求1化合物的代谢稳定性优于证据6实施例32，但在没有进一步证据的情况下，难以证明该技术效果达到了本领域技术人员预料不到的程度。本案中，合议组秉持了类似的观点。合议组认为现有技术并未将西格列汀视为难溶性物质，其水溶性并不构成制药上的障碍，提高水溶性尚未被证实成为药学上亟待解决的技术问题，对西格列汀水溶性的进一步提高也并不必然意味着体内吸收的改善，并且对于易溶药物而言也不存在水溶性能越高越好的普遍认知，部分情况下溶解度过大溶出过快也可能成为不利因素。
从上述案件可以看出，无论是最高院，还是复审和无效审理部，在判断是否取得了预料不到的技术效果时，均会落脚于现有技术对于该药物的普遍认知，如果现有技术已知该药物没有稳定性、生物利用度、吸湿性、溶解性等药物特性上的障碍，此时仅仅数值上的提高并不必然带来预料不到的技术效果。这种情况下，对专利权人提出了更高的要求，以本案涉及的溶解度为例，专利权人至少还需要举证证明西格列汀水溶性的进一步提高与体内吸收的改善等性能具有一致性。
当然，如果现有技术已知该药物存在稳定性、生物利用度、吸湿性、溶解性等药物特性上的障碍，此时如果在所述障碍方面取得一定突破，则容易认定取得了预料不到的技术效果。例如本领域已知普那布林溶解性低，临床上需要与增溶剂联合注射，在第46153号无效宣告请求审查决定中，本专利说明书实施例1的实验过程表明，普那布林在乙醇或乙醇水溶液中即便在高温下溶解性也很低，冷却到70℃即产生沉淀，结合本专利表10给出的普那布林一水合物在各种溶剂中的重量法溶解度数据，普那布林一水合物在水中的溶解度在15℃和45℃下均小于1mg/ml，在多种有机溶剂中溶解度均比较低，而实施例5证实，普那布林一水合物与无水普那布林相比在kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）混合物中显示出更好的溶解性。可以看出专利权人是经过各种溶解体系的筛选后，最终选出了一水合物晶体在kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）这种特定溶剂体系中完全溶解的结果（远好于无水普那布林在该特定溶剂中的溶解度），这一结果对于普那布林注射液的研究有积极意义，这种改进是本领域技术人员无法预期的，而且在产业上是有益的，最终合议组维持了该专利权有效。
案例四 第48334号无效审查决定
【决定日】2021年02月08日
【发明名称】二肽基肽酶-IV抑制剂的磷酸盐
【专利号】ZL200480017544.3
【专利权人】默沙东公司
【无效请求人】石药集团欧意药业有限公司
【权利要求】1.结构式II的4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺的二氢磷酸盐的结晶单水合物，其在*标记的手性中心具有(R)-构型：
【案例评述】
案例三与案例四涉及的专利为系列申请。案例四侧重保护的是西格列汀二氢磷酸盐的结晶单水合物，最接近现有技术为证据1，证据1权利要求15公开了西格列汀游离碱，及药学上可接受的盐，证据1实施例7公开了西格列汀盐酸盐固体。
针对西格列汀这一已知化合物，无论是以证据1的权利要求15还是实施例7作为改进基础，本领域技术人员均有动机研究其酸的加成盐（包括磷酸盐）及其盐的晶体。
如上文所总结：对于预料不到技术效果的判断，在最接近现有技术并未公开相关技术效果时，应当综合考虑其他现有技术、本专利/系列申请/关联申请公开的内容、无效请求人提供的证据、专利权人提供的反证，甚至对于在后公开的文献、在后完成的实验，必要时也需要纳入考虑。
就本案而言，实验数据汇总如下：
合议组认为，除证据4、18涉及盐酸盐单水合物结晶外，其余均涉及西格列汀的各种盐的无水物结晶，不能直接将这些无水物结晶视为成盐成晶后的一般水平与含水物结晶混杂进行比较，因为其中水分子的存在，将会使二者在性能（如稳定性等）上存在较大差别。故判断本专利的西格列汀磷酸二氢盐单水合物的技术效果是否可以预期，就目前的证据而言，只能以证据4、证据18中的盐酸盐结晶一水合物的技术效果为基础。
本专利二氢磷酸盐结晶单水合物的失水温度在100℃以上，相当于自由水的蒸发温度，几乎是证据4中盐酸盐结晶一水合物的2倍，这是本领域技术人员基于无效请求人提供的在案证据所无法预期的。因此，最终合议组认定无效请求人关于权利要求不具备创造性的无效理由不成立。
案例五 第49520号无效审查决定
【决定日】2021年04月02日
【发明名称】4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶（C）及其制备方法
【专利号】ZL200480036184.1
【专利权人】卫材R&D管理有限公司
【无效请求人】南京正大天晴制药有限公司；齐鲁制药有限公司
【权利要求】1.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(C)，在该结晶(C)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)为6.16°、9.84°……39.48°处具有衍射峰。
【案例评述】
最接近的现有技术为证据2，证据2公开了仑伐替尼结晶，权利要求1保护的是仑伐替尼甲磺酸盐结晶C。
相关技术效果总结如下：
就溶解性而言，甲磺酸盐结晶C（15.8µg/分钟/cm2）的初期溶解速度虽然高于盐酸盐结晶（4.7µg/分钟/cm2）和氢溴酸盐结晶（8.7µg/分钟/cm2），但低于乙磺酸盐β结晶（18.5µg/分钟/cm2），因此，单纯从溶解性来看，甲磺酸盐结晶C的溶解性并没有达到预料不到的程度。
就生物利用度而言，甲磺酸盐结晶C的生物利用度为45.4±11.9（来自反证4和7-8记载的生物利用度数据）与甲磺酸盐结晶A（46.2±5.9%）相当，但低于氢溴酸盐（73.5±2.3%），单纯从生物利用度来看，甲磺酸盐结晶C亦没有达到预料不到的高的程度。
就吸湿性和固体稳定性而言，甲磺酸盐结晶C与甲磺酸盐结晶A及乙磺酸盐β结晶相当。
总体来说，权利要求1请求保护的甲磺酸盐结晶C在溶解性、生物利用度、吸湿性和固体稳定性任一性能方面，均没有明显优于其他晶型/盐型。
本案中，专利权人还主张甲磺酸盐结晶C的综合效果。合议组认为本专利记载的实验数据以及专利权人提交的补充实验数据均没有完整体现所述不同盐型晶体的上述四个方面的综合效果，在案证据不足以支持甲磺酸盐C的综合效果优于其他盐。由此可见，想要主张综合效果，需要提供完整的涉及各方面的比对数据，并且该完整数据需要达到使本领域技术人员确信请求保护的晶型/盐型综合效果最优。这对专利权人而言，存在相当的难度。
案例六 第50128号无效审查决定
【决定日】2021年05月31日
【发明名称】一种Trifluridine化合物及其药物组合物
【专利号】ZL201410302945.9
【专利权人】江苏奥赛康药业有限公司
【无效请求人】大鹏药品工业株式会社
【权利要求】1.一种式I所示Trifluridine化合物，
其特征在于，所述Trifluridine化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的7.21±0.2°……33.23°±0.2°特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的Trifluridine化合物，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
【案例评述】
将本专利权利要求2与证据1、14、16或17公开的晶体相比，区别在于晶型不同。
基于本专利说明书记载的内容（实施例10对Trifluridine特性进行了详细测试），本领域技术人员可以初步确信所述Trifluridine晶型在水中具有很好的溶解性，稳定性好，略有引湿性，适合制药用途。
证据1、14、16和17均未公开晶体的性能或效果，本领域技术人员不清楚这些现有技术晶体在稳定性、吸湿性和溶解性方面的效果如何，而且这些证据也没有公开制备所述晶体的具体且可操作的结晶工艺条件，本领域技术人员无法重复验证，更无法获知晶体的技术效果。
合议组认为，在晶型药物领域，固体形式的药物化合物在制备成口服固体制剂时，同一化合物的不同晶型因晶格能存在差异，表现在溶解性、稳定性、生物体吸收程度等方面可能存在一定差异，进而可能影响药物制剂的质量和治疗效果，因此各国药典对固体药物制剂的晶型作了原则性的规范性要求。如果专利说明书中已经记载了所要求保护晶体在制药方面具有某种优势，无效请求人意欲否定这种优势的存在或者证明现有技术具有相同或类似的效果，应当对其主张负有举证责任，否则应当承担不利后果。
与该案不同，关于举证责任，案例七中合议组似乎表达了不同的观点。
案例七 第49117号无效审查决定
【决定日】2021年04月02日
【发明名称】包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物
【专利号】ZL02815892.X
【专利权人】法玛西雅厄普约翰有限责任公司
【无效请求人】石药集团欧意药业有限公司；江苏豪森药业集团有限公司
【权利要求】1.N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于11.39、11.90、13.16、15.92、16.79、17.18、19.40、20.30、21.26、21.68、22.13、22.91、24.17、25.46、26.06、26.96、27.56、32.27、32.93和34.43度2θ，其中该苹果酸是L-苹果酸。
【案例评述】
权利要求1涉及舒尼替尼L-苹果酸盐的无水晶体，其具有特定的X射线衍射数据，即本专利定义的晶型I。最接近现有技术为证据II-2，其公开的化合物16即为本专利权利要求1中的化合物舒尼替尼。
由于舒尼替尼是证据II-2列举的十数个优选化合物之一，并且证据II-2在列举了可与化合物成盐的酸时，提及了苹果酸，并明确指出成盐的优势在于提高药物化合物的溶解性能。因此，判断本专利权利要求1的晶体是否具备创造性，首先需要确认本专利的苹果酸盐晶体取得了何种技术效果，以及所述效果对本领域技术人员而言是否预料不到。
本专利说明书实际上提供了两种舒尼替尼苹果酸盐的具体晶型，除了权利要求1保护的晶型I之外，还公开了另一种晶型II，并给出实验数据证明“无水晶型I在很多应用中优于晶型II，因为由晶型I所呈现的性质优选地例如包括比晶型II相应性质更大的热力学稳定性、更高的结晶度和更低的吸湿性”。
然而，合议组认为，由于本专利说明书没有提供相关信息，本领域技术人员不能确定选择苹果酸与舒尼替尼成盐，较之证据II-2提及的其他类型的盐具备何种更加优异的技术效果。本专利说明书提及的晶型I相对于晶型II具备的效果，指纹性表征-X射线衍射谱图不同、结晶性、吸湿性、热数据等存在差异等等，属于不同晶型之间的差异，而同一化合物的不同晶型通常具备不同的理化参数，这些均是本领域技术人员的共识，不能认为其构成了本领域预料不到的技术效果。
上述观点和前述案例六中有些不同。本案中，专利权人已经证明了舒尼替尼L-苹果酸盐晶型I在热力学稳定性、结晶度、吸湿性、纯度、固态稳定性等方面具有较好的效果。如果按照案例六的观点，应由无效请求人提供证据“否定这种优势的存在或者证明现有技术具有相同或类似的效果”，而不是由专利权人提供证据证明“较之证据II-2提及的其他类型的盐具备何种更加优异的技术效果”。
结语
总结案例一到案例七，合议组在针对药物晶型专利创造性进行评判时，仍需按照“三步法”进行。对于“三步法”中所述技术启示，由于药物领域存在着一些普遍的研究动机，如尝试制备不同的药物盐型，尝试获得不同的药物晶型，导致经常需要将“预料不到的技术效果”作为创造性判断的辅助因素。对于预料不到的技术效果的判断，一是要确认本专利所公开晶体的技术效果，二是要确认与本专利公开晶体接近的游离碱/不同盐型/不同晶型的技术效果，三是将前述游离碱/不同盐型/不同晶型全部进行对比，最终确定本专利的效果是否在本领域技术人员预期的范围之内。
在判断是否取得了预料不到的技术效果时，合议组均落脚于现有技术对于该药物的普遍认知，如果现有技术已知该药物没有稳定性、生物利用度、吸湿性、溶解性等药物特性上的障碍，此时仅仅数值上的提高并不必然带来预料不到的技术效果。而如果想要主张综合效果方面取得预料不到的技术效果，需要提供完整的涉及各方面的比对数据，并且该完整数据需要达到使本领域技术人员确信请求保护的晶型/盐型综合效果最优的程度。
关于举证责任，在无效程序中，权利人必须（1）提供充分证据证明“预料不到的技术效果”？还是（2）在权利人证明了“优势效果”后，举证责任转移，由无效请求人提供证据否定这一“优势效果”的存在，进而否定“预料不到的技术效果”，否则承担举证不力的后果？目前看来，合议组的观点似乎并不统一（仅从决定书所公开的内容来看）。针对这一问题，笔者倾向于观点（2），也就是案例六中合议组的观点。事实上，除案例六外，前述案例四中，权利人也仅提供实验数据证明了所要求保护的盐型/晶型具有某种优势，并未提供实验数据详细比对各种盐型/晶型之间在效果方面的差异，无效程序中，无效请求人提供证据否定优势效果，但未获得合议组的支持。
还有一点也许值得探讨，怎么判断与其他盐型/晶型相比的某种优势是否达到“预料不到”的程度呢？以前述案例二为例，权利人主张了多种盐型/晶型，合议组通过将权利要求主张的各盐型/晶型与最接近的现有技术游离碱分别进行比较，得出其是否“预料不到”的结论。笔者认为，不可避免地，权利要求主张的各盐型/晶型之间的相互比较，对于合议组判断各盐型/晶型相对于游离碱的优势是否达到“预料不到”的程度起到了重要作用，而对于“程度”的认定，笔者认为有一定的自由裁量空间。
具体而言，对于富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和硝酸盐晶体，其熔点在152-194℃之间，明显低于氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐，而吸湿性缺乏数据，溶解性为极微溶或几乎不溶，显然上述晶型在测试的各性能参数上均不占优势。对于甲磺酸盐晶体，其熔点仅有163℃，吸湿性却高达8%，但其溶解度很高（>45），达到了溶解的程度，仅就溶解度而言，无疑甲磺酸盐晶体是突出的，能否认定取得了预料不到的技术效果，笔者认为关键在于对于沃替西汀这种药物，在应用时的具体要求，比如对8%的吸湿性无法忍受，而且也并不需要极高的溶解度，此时甲磺酸盐晶体的劣势就被放大，从而认定甲磺酸盐晶体并未取得预料不到的技术效果。对于盐酸盐晶体，其熔点高达236℃（所有盐中最高的），但是和氢溴酸盐在熔点方面的差别不算大，吸湿性为1.5%，好于氢溴酸盐γ晶体，劣于氢溴酸盐α晶体、β晶体，溶解度略微好于氢溴酸盐α晶体、β晶体，总的来说，盐酸盐晶体综合性能较为平衡，最终合议组未认可盐酸盐晶体取得预料不到的技术效果，很可能是因为其并未展现出明显好于氢溴酸盐的性能。对于氢溴酸盐，α晶体、β晶体和γ晶体的熔点和吸湿性均有所增大，这与本领域技术人员所预期的趋势一致，但是，对于化学组成相同的氢溴酸盐而言，α和β晶体在保持较高熔点（稳定性）的基础上，保持了较低的吸湿性和较高的水溶性，这一综合性能是本领域技术人员所无法预料到的，也正因为此，合议组最终认可了氢溴酸盐α晶体、β晶体的创造性。案例二值得进一步探讨的是，如果没有氢溴酸盐的相关实验数据，个案中是否有可能认定盐酸盐晶体在综合性能方面取得了预料不到的技术效果？
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