[演讲]天津总医院杨学军: 识别脑胶质瘤恶性程度“真面目” 分子病理起到什么作用｜2017领星肿瘤峰会

神外前沿讯，由领星主办、《NEJM医学前沿》协办的“独具匠星 领驭全程”2017 领星肿瘤精准医疗国际峰会于4月15日在上海召开。

在神经肿瘤专题论坛中，天津医科大学总医院神经外科副主任，脑肿瘤与脑功能病区主任杨学军教授做学术报告《神经上皮组织肿瘤－临床医生对分子分型和分子检测的期许》

发言要点如下：（未获发言者审核修改）

去年《2016年版WHO中枢神经系统肿瘤分类》（以下简称《分类》）出来之后，经过大家一年的学习，对新分类也有了一些了解，现在已经到了反思阶段。尤其是新分类中提出的分子分型之后，国内各个单位都开展了分子分型的工作，不管是医院自己的平台，还是借助与外面的开放性的平台。

经过一段时间后，我们在反思，这些平台对我们临床帮助到了什么？哪些还是需要更深入的？

今天主要讨论神经上皮肿瘤，WHO出了四版五本的分类，我们对神经肿瘤认识的深入就是伴随着病理对我们的引导。最早是肉眼观察，19世纪三十年代之后，进入细胞水平。

2016年版《分类》区别于以往的组织学分类，真正第一次引入分子分型，但这还不是完全意义上的第五版，只是一个阶段性的分类。WHO基本上每10年会有一版出来，但第五版分类据说不会等那么久。

组织学分类在过去一百年对神经外科起到了重要作用，主要靠HE、免疫组织染色分子标志、电子显微镜。虽然是金标准，但也存在问题。首先是不同观察者之间的差异很大，一个组织学病理的片子可能不同病理学家读出的结果不同，同一个病理学家不同时间读，可能也可能出现结果差异，所以单纯依靠组织形态学，可能会出现此类问题，也不能解释组织病理诊断一致情况下，病人在临床过程、治疗反应和结局上的巨大不同，这是分子遗传学和分子生物学诞生的背景。

目前引入分子分型比较彻底的肿瘤类型是星形细胞瘤、少突胶质瘤，另外就是胚胎性肿瘤，就包括髓母细胞瘤等等这一类的。

今天我们讨论的以脑胶质瘤（星形、少突）为主，这次分子分型的特点是采用了两格式命名方法，前面是组织学分型，后面加一个分子遗传的特点。比如说少突胶质瘤是组织学名称，如果有IDH突变，就是分子特征，另外1p19q共缺失都标注在后面。胶质母细胞瘤有DIH野生型，也有IDH突变型，也是遵循这样一个原则。

如果不能根据分子病理特征进行狭义归类的肿瘤用NOS（其他类型），所以NOS有特殊含义，有这样几种情况：

第一，医院没有开展分子病理诊断，也没有任何一个平台可以利用，这时做分子病理诊断只能标注NOS；第二，给的分子病理诊断指标不完全，比如说年轻的胶质母细胞瘤，只做了IDH1的免疫组化染色，如果是阴性，这时就不能诊断胶质母细胞瘤野生型，因为不能包括IDH2等其他位点等突变，这样的分子检测是不充分不完全的；第三，结论性不充分，意思是这个平台出的报告，你不敢确定是假阳性还是假阴性的，还包括一些认识不充分的肿瘤。

但是有两个原则：

第一、组织学和分子特征不一致时，基因型胜过组织型。

比如说组织学形态完全像一个星形细胞瘤，但是具有IDH1和1p19q共缺失，大家知道1p19q共缺失是少突胶质瘤的特点，这种情况下即使组织学上像星形细胞瘤，也要诊断为少突胶质瘤IDH突变型和1p19q共缺失。

反过来，少突胶质瘤发现IDH突变，同时还有ATRs 突变，没有TERT突变，有TP53突变，1p19q完整，这个时候要诊断弥漫性星形细胞瘤IDH突变型。

但是在这点上，现在大家还是有争议，是不是能够真的通过IDH1突变和1p19q缺失、TERT突变、ATRs、TP53完全能够把少突胶质瘤和星形细胞瘤，靠分子特征区别开来。会不会存在一种星形细胞瘤是组织学特征，具有少突胶质瘤组织学特征但是没有1p19缺失，是具有我们还没有认识到的分子特征？这个分子特征如果被我们揭示了以后，仍然要转到少突胶质瘤，这种可能性是存在的，这样的文献也已经出来了，

第二、必须在组织学框架内理解分子诊断。

换句话说，不能不做组织学切片仅仅做一个分子病理检测，病人检测到1p19q共缺失、IDH1突变，即便没有切片也诊断为少突胶质瘤，这样是不可以的。

现在看给了分子特征的，一个是弥漫性星形细胞瘤，有IDH突变的，新一版的《分类》中弥漫性星形细胞瘤亚型中只保留了肥胖型，把原浆型和纤维型去掉了。为什么去掉？因为认为这两种只是组织学上的多样性，不具有分子遗传的特点，也不具有特殊的预后的特点。

肥胖型星形细胞瘤就不一样了，如果诊断了，那么我们临床处理上要当作间变性星形细胞瘤，肥胖型星形细胞在所有弥漫性星形细胞瘤中都有存在，但是如果在组织学上发现这种细胞的比例超过了20%，就要诊断为肥胖型星形细胞瘤。当然，还有弥漫性星形细胞瘤IDH野生型，如果没有做或结论不充分，它就是NOS。对应的间变性也分这三个亚型。

在胶质母细胞瘤中分了IDH野生型和IDH突变型，野生型中归纳了三个组织亚型，增加了一个上皮样胶质母细胞瘤亚型，这个亚型一般发生在年轻患者身上，一般发生在大脑皮层的浅表。很多患者在病史中黄色瘤型星形细胞瘤的表现，最后变成上皮样胶质母细胞瘤。

最新的《分类》中还把大脑胶质瘤病取消了，在少突胶质瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤中都会出现这种组织学表现形式，但不是一个单独的组织学病理诊断。

还有一个是弥漫性中线胶质瘤，主要指的是儿童肿瘤，发生在丘脑、间脑、脑干、脊髓，这个类型发现了一个特殊的分子遗传学特征。

少突胶质瘤有突变，有1p19q共缺失，有TERT突变。有人问，能不能单纯用TERT一个指标和病人的临床预后做相关。那是不可以的，因为1p19q共缺失和IDH突变，在少突胶质瘤中会附加一个TERT的突变，但实际上在胶质母细胞瘤中有星形细胞起源的，这类IDH可以是野生型，也出现TERT突变，这个类型尽管组织学形态表现很好，但是最终临床结局和胶质母细胞瘤一样的。

在星形细胞瘤和少突胶质瘤中总有一些模糊地带，我们是诊断为星形细胞瘤还是诊断为混合性的少突胶质瘤，但如果我们把分子分型的特点加入之后，我们可以很清晰的把少突细胞瘤、星形细胞瘤和一些特殊类型的胶质母细胞瘤分别开。

特殊类型的胶质母细胞瘤就是我们在临床过程中遇到过的，可能手术组织病理报告只是个二级肿瘤，甚至是三级肿瘤，但这样肿瘤进展很快，最后的结局竟然是胶质母细胞瘤，这种肿瘤的特点就是1p19q是完整的，IDH野生型，ATRs也没有突变，但TERT是有突变的，TP53可以是突变或者是野生型，这样的肿瘤具有先天恶性的基因，这类肿瘤将来如何分型，因为它和组织学分型不是一个良好的对应关系，这恐怕是以后要揭示的内容。

加入分子病理分型之后，以少突胶质瘤为例，绝大部分虽然是少突胶质瘤，但是有一些要诊断成星形细胞瘤IDH突变型了，甚至有些要诊断为IDH野生型，也有个别的要诊断为胶质母细胞瘤。

对胶质母细胞瘤我们一直想知道，按规范之后后，仍然解释不了为什么有些病人治疗效果非常好，有些治疗效果不好。现在我们发现有些胶质母细胞瘤具有二级或三级胶质瘤的病理特征，最终临床结局是胶质母细胞瘤，这些认识我们只能靠分子分型给我们做补充。

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