[学术前沿] 卞修武院士团队发现伊布替尼特异性杀伤肿瘤干细胞 可提高脑胶质瘤疗效

学术前沿

第15期 

编者按肿瘤干细胞（cancer stem cell, CSC）及其诊疗意义是近年肿瘤研究领域的重要前沿领域。近日，靶向肿瘤干细胞治疗恶性脑瘤研究取得重要进展，卞修武院士团队发现伊布替尼特异性杀伤肿瘤干细胞提高恶性脑胶质瘤疗效。

神外前沿讯，据肿瘤免疫细胞治疗资讯报道，近日，陆军军医大学（第三军医大学）西南医院全军临床病理学研究所卞修武院士“肿瘤干细胞研究”国家重点领域创新团队，在靶向肿瘤干细胞治疗恶性脑瘤研究取得重要进展，相关成果发表在《科学》子刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上。

他们发现脑恶性胶质瘤的肿瘤干细胞有一种含量高且活性强的受体型酪氨酸激酶BMX，这种BMX导致了肿瘤干细胞对脑的破坏性生长，而脑的正常神经干细胞几乎不存在BMX，提示BMX是胶质瘤肿瘤干细胞的特异性治疗靶点。他们应用伊布替尼（Ibrutinib）能特异性杀伤GSC（ (glioma stem cell），并与常规放射治疗协同，提高抗肿瘤疗效。

伊布替尼被作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）特异性抑制剂，已在美国获批用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤治疗。

他们研究发现，GSC特异性表达BMX，伊布替尼能长时高效抑制BMX激酶活性并抑制下游STAT3信号通路激活，从而杀伤GSC。

他们还发现，GSC存在区别于正常神经前体细胞（NPC）的特有的STAT3通路激活机制：即NPC在外源性白介素6（IL-6）刺激下，依赖经典酪氨酸激酶JAK2激活STAT3信号通路并受到细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)的负反馈调控；而GSC中高表达的BMX能绕过JAK2持续激活STAT3且不受SOCS3影响(见示意图)。

由于BMX仅表达于GSC而非NPC及其他脑细胞，伊布替尼治疗能特异性杀伤GSC，而对NPC和其他正常脑细胞无显著影响；从而达到靶向肿瘤干细胞的治疗目的。

此外，他们还发现，伊布替尼（靶向肿瘤干细胞）能与放射治疗（只能杀伤敏感的肿瘤细胞）联合，增强恶性脑胶质瘤治疗效果，为实现肿瘤干细胞靶向治疗及制定新的联合治疗方案提供了途径。

上述工作由陆军军医大学（第三军医大学）全军临床病理学研究所时雨博士在导师卞修武院士指导下完成的，并得到项目合作者克利夫兰医学中心鲍仕登教授的协助指导。论文第一单位是陆军军医大学（第三军医大学）全军临床病理学研究所，卞修武、鲍仕登、平轶芳是共同通讯作者。

主要作者简介

卞修武，教授、主任医师，中国科学院院士，陆军军医大学（第三军医大学）西南医院病理科（国家重点临床专科）主任、全军临床病理学研究所所长和肿瘤免疫病理学教育部重点实验室主任，国家杰出青年科学基金获得者，教育部“长江学者”，973首席科学家，国家“万人计划”科技领军人才，国家创新推进计划重点领域创新团队负责人。擅长神经病理诊断和研究，科研方向是“肿瘤血管生成和肿瘤干细胞”。在Nature、Cell Stem Cell、Nat Immunol、Nat Commun等SCI期刊发表论文180篇。以第一完成人获国家科技进步一等奖1项。获何梁何利科学与技术进步奖、首届全国创新争先奖。

鲍仕登（Shideng Bao），美国克利夫兰医学中心Lerner研究中心干细胞与再生医学部教授、陆军军医大学（第三军医大学）西南医院全军临床病理学研究所客座教授。从事神经肿瘤科研工作30余年，获得美国NIH优秀博士后奖、美国神经协会基础研究杰出贡献奖、Lerner研究中心杰出贡献奖、美国肿瘤协会IRG奖等10余项奖励。

平轶芳，陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院全军临床病理学研究所，副主任医师、副教授，博士生导师。兼任中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会青委副主任委员、中华医学会病理学分会青年委员等职。主要从事“肿瘤干细胞与肿瘤微环境”研究，近5年以第一作者（或通讯作者）在Clin Cancer Res、Cancer Lett等发表SCI论文10余篇。曾获“全国青年岗位能手”、“中国病理研究杰出青年奖”和“干细胞青年研究员奖”。

时雨，医学博士，陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院病理学研究所讲师。担任国际病理学会（IAP）中国区分会秘书、美加病理学会官方杂志Lab Invest编辑。主要从事肿瘤病理学研究。入选国家首批“博士后创新人才支持计划”。近5年以第一或共同通讯作者在Cell Stem Cell、Sci Transl Med、Nat Commun等SCI收录期刊发表论文或述评8篇。主持国家及教育部课题3项。

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