[讨论实录]低KPS积分PCNSL患者如何鉴别与治疗- 白雪燕 刘元波等| 天坛中枢淋巴瘤专栏第5期

天坛中枢淋巴瘤专栏

第5期 之病例讨论

神外前沿讯，由北京天坛医院血液科主办的2018原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛于7月7日-8日在京举行。相关内容详见[会议纪要]2018原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛举行

在本次会议上，北京天坛医院白雪燕医生分享了一例《低KPS积分患者治疗》的病例，发言要点：患者主因“头晕视物重影1月，加重伴意识障碍4天”入院。发病初期考虑为“脱髓鞘疾病”，给甲强龙冲击治疗，后出现意识障碍，颅内病灶也出现进展。后行立体定向活检+脑室腹腔分流术，术后患者仍为昏迷状态，病理提示为弥漫大B细胞淋巴瘤。

治疗上面对的挑战：患者KPS积分小于40分，经过之前治疗后患者对糖皮质激素不敏感，且合并严重肺部感染。最终给与R-MAED方案化疗（利妥西单抗，HD-MTX，阿糖胞苷，依托泊苷，甲强龙），并给与抗感染、脱水降颅压、静脉营养等对症支持治疗，患者治疗过程中出现I型呼吸衰竭，行气管插管入ICU进行了近20天的治疗后，患者最终神志转清，转出ICU，转归良好。

这例患者的治疗给予几点启示，PCNSL（原发中枢神经系统淋巴瘤）除了与颅内恶性肿瘤鉴别，还要与脱髓鞘等颅内良性病变相鉴别；对于KPS小于40分的患者，应权衡利弊，为挽救生命可考虑化疗。

演讲PPT及要点：(已获发言者和主办方审核)

患者孙某，男，58岁。2018年4月4日入院。

主诉：头晕、视物重影1月余，加重伴意识障碍4天。 

2018年2月28日患者无明显诱因出现头晕，呈头重脚轻感，左侧卧位及站立位时头晕加重，伴视物重影，无头痛、眩晕、恶心、呕吐，于当地医院耳鼻喉科就诊，未发现耳鼻喉科相关疾病，诊断“脑供血不足”，给予改善循环治疗，自述效果不佳。头晕进行性加重，站立需他人搀扶。遂就诊于神经内科，查头MRI：右侧小脑及相邻桥臂、桥臂背侧长T1、长T2信号，考虑脱髓鞘或炎性病变。诊断“视神经脊髓炎谱系疾病”。建议腰椎穿刺，家属拒绝。

2018年3月5日起予甲强龙500mg/天冲击治疗，3天后头晕有所好转。

2018年3月13日患者完善头颅MRI：四脑室周围、右侧侧孔区周围异常信号：脱髓鞘病变？淋巴瘤？

患者遂进一步完成血液、免疫、脱髓鞘病变相关检查。

●免疫全套、ANCA、心磷脂抗体 均阴性

●血沉、LDH、肿瘤标志物 无异常

●AQP4-Ab、MOG-Ab 阴性；MBP-Ab 阳性。

患者短时间内症状加重。

3月25日 头晕加重、一过性言语混乱。

3月27日 言语混乱、二便失禁、吞咽障碍、头痛、呕吐。

当天复查头MRI检查：第四脑室周围(累及脑干、双侧小脑半球、蚓部)、右侧桥臂、左底节及室旁异常信号影。较3月13日病灶明显增多增大，并且伴有脑室增大。

患者入院后考虑考虑为“脱髓鞘或炎性病变”，经过激素规范治疗，减量过程中出现症状加重，影像学证实病灶增大增多。那么现在应重新考虑诊断？亦或考虑为激素依赖？下一步诊治应如何进行？

经过多学科会诊，2018年3月28日神经外科行立体定向穿刺活检术+脑室腹腔分流术，术后给予甘露醇、甲强龙静点，症状无好转，出现昏睡渐至昏迷。

病理

●病理（2018-4-2）：弥漫大B细胞淋巴瘤。

●免疫组化: CD20(+++), Bcl-2(+++),MUM-1(+++),Bcl-6(+++),CD10(-)CD5(-),CD3(-),ALK(-),CD138(-),Ki-67(>90%)。

 2018年4月4日转入血液科。

入院查体：中度昏迷，双侧瞳孔直径约2.5mm，右侧对光反应迟钝，左侧无对光反应。浅表淋巴结未及肿大，双肺可及湿罗音。HR 90bpm，律齐，未及杂音。腹软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

辅助检查

●KPS评分10分

●动脉血气分析:PH 7.55、PCO2 35mmHg、 PO2 62mmHg、BE 7.8mmol/L、SpO2 94%。

●血常规:WBC 5.95×10E9/L、N 82.6  %、HGB 111  g/L、PLT 123×10E9/L。

●尿常规:尿酮体 ( + )、尿糖( - )。

●生化:肝肾功能、电解质正常。

●胸片:两下肺纹理增粗；左下肺感染；右上肺索条影。

面临挑战

患者目前中度昏迷，KPS积分低、经过糖皮质激素冲击治疗后不敏感，且目前合并严重肺部感染

如何选择

下一步治疗面临多重挑战，化疗、放疗、手术、姑息治疗如何选择。

2014年以前NCCN指南以KPS积分40为界限，KPS积分40以上的患者推荐HD-MTX为基础的联合化疗，KPS积分40以下首选全脑放疗，但到2015年指南中的治疗选择不以KPS积分为界限选择。

治疗：

 最终决定在积极抗感染治疗的基础上为患者进行R-MAED（美罗华、HD-MTX、阿糖胞苷、依托泊苷、甲强龙）方案化疗。

病情演变

 后患者病情再次出现变化：

2018年4月7日 I型呼吸衰竭、呼吸缓慢（<10次/分），行气管插管、呼吸机辅助通气，转入ICU监护治疗。

2018年4月9日 意识模糊，可简单配合睁闭眼，双侧瞳孔对光反应灵敏，脱离呼吸机。

2018年4月13日 神志转清，语言、肌力、吞咽功能逐渐好转。

2018年4月28日由ICU转出，对答切题，间断咳嗽、黄痰，可自行咳痰，进水呛咳，进食无呛咳，导尿管留置。左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力2级。右侧巴氏征阳性，左侧巴氏征阴性。

后续治疗：

2018年4月29日第2次化疗，后患者二便、吞咽恢复正常。

后每3周化疗一次，现4次化疗后，语言、吞咽、二便正常，可扶物行走。

PET/CT

小结

1.PCNSL除与颅内恶性肿瘤鉴别，尚需与脱髓鞘等颅内良性病变相鉴别。

2.对KPS<40分者，权衡利弊，为挽救生命可考虑化疗。

点评/讨论

北京积水潭医院鲍立教授：这是一个具有天坛医院特色的病例，过程曲折，患者从初诊在神经内科，转到神经外科进行立体定向活检，明确诊断后，最终到了血液科进行治疗。

北京世纪坛医院张伟京教授：PCNSL的治疗首选大剂量MTX，联合阿糖胞苷，VP-16在PCNSL治疗中较少用，它在脑淋巴瘤的应用现状是怎样的？

天坛医院刘元波教授：目前PCNSL巩固治疗可选择三种方式：全脑放疗，自体干细胞移植，大剂量化疗；而大剂量化疗中常用的两种药物就是VP-16和阿糖胞苷，因此VP-16可用于PCNSL的维持治疗。对于这个患者，受肺部感染情况的制约，我们尽量减少了激素的使用，采取了MTX、Ara-C、VP-16的组合进行治疗。患者KPS积分很低，昏迷状态，插管连接呼吸机在ICU治疗，在这种情况下进行化疗，出现了IV度骨髓抑制，经过积极对症支持治疗，患者情况逐渐好转，他的治疗效果不一定是可复制的。

但是这个病例也提示我们几点：1、KPS积分低不是化疗的绝对禁忌，应根据患者具体情况进行诊治，但在KPS积分极低的危急情况下，我们是否应该进行化疗呢？ 提出这个病例供大家讨论。2、PCNSL和脱髓鞘的鉴别非常重要，这个患者的病灶位于脑室周围，且激素治疗效果不佳，会诊时高度怀疑淋巴瘤。

北京世纪坛医院张伟京教授：您这例患者治疗很成功，是否未来可复制？患者的治疗方案是否还有更加优化的组合？其中的细节值得探讨，是很宝贵的经验。

北京积水潭医院鲍立教授：您刚才提到了脱髓鞘和PCNSL的鉴别，具体从哪些点鉴别？

天坛医院刘元波教授：中枢神经系统脱髓鞘疾病是指发生在脑和脊髓的以髓鞘脱失为主要特征的一组疾病，其中瘤样脱髓鞘病变易与PCNSL相混淆。两者的鉴别：1.瘤样脱髓鞘病变以脑白质病变常见、对激素治疗敏感；大多数淋巴瘤早期对激素治疗敏感，但后期单用激素无效。2.脑脊液检查：瘤样脱髓鞘病变患者脑脊液蛋白水平正常，少数轻、中度增高，细胞数多为正常；PCNSL患者脑脊液的蛋白含量增高明显，细胞计数增高，部分患者脑脊液中可检出肿瘤细胞。3.影像学检查：瘤样脱髓鞘病变头颅CT平扫示病灶为低密度或等密度，强化多不显著；头颅MRI平扫T1WI、T2WI像多为高信号，增强扫描表现为结节样、闭合环样、开环样、火焰状等不同形式的强化 ；PET/CT检查病变SUV值不高。

PCNSL头颅CT平扫呈等密度或稍高密度，增强扫描呈中等强度均匀强化；头颅MRI平扫T1WI等或略低信号，T2WI等或略低信号，增强扫描呈均匀强化，少见中 心坏死；PET/CT检查病变SUV值高。病理是两者诊断的金标准，最终确诊需要病灶活检后病理检查 。

北京积水潭医院鲍立教授：PCNSL影像学的疗效评估选择何种方式呢？MRI还是PET-CT？

天坛医院刘元波教授：国际上，影像学评价的标准选择增强MRI，根据我们的经验，PET-CT能辅助评估MRI不能确定的病灶。

北京朝阳医院杨光忠医生：刘教授您考虑患者昏迷的原因是哪些？另外PCNSL除去常规病理，可否用流式细胞学检查快速确诊，从而缩短等待病理的时间呢？ 

天坛医院刘元波教授：患者昏迷的原因是多方面的，有颅内病灶的影响，患者肺部感染恶化、呼吸衰竭也加剧了病情的变化；PCNSL病理检查方面，通过立体定向活检取得的病理标本较少，进行常规病理切片后进行流式较为困难，这种确诊方式还有待探索；脑脊液检查（细胞学、流式细胞学和基因重排）可用于辅助诊断PCNSL；房水IL-10/IL-6>1可作为眼淋巴瘤的诊断重要指标。但常规病理检查仍是诊断的金标准，术中快速冰冻病理检查可缩短等待病理时间。

北京天坛医院孙雪飞医生：这例我科经治的患者，病情进展快，病情重，是多学科合作诊疗模式下较好的病例；在当时的情况下，如果不立即采取有效的治疗，患者随时可能面临生命的威胁；在诊断上给予我们的启示，刚才刘主任已经提到过，是脱髓鞘和淋巴瘤的鉴别，在影像学上需要有经验的影像科医生判断，且脱髓鞘对于激素治疗敏感，这个病例中，患者对正规激素治疗无效，激素使用过程中患者病情进展，在这种情况下应该重新考虑脱髓鞘的诊断是否成立； NCCN2014之前指南建议KPS小于40不进行化疗，2018年NCCN指南中KPS积分不作为不能化疗的原因，因化疗可以对PCNSL产生戏剧性的效果；对于这例患者，我们本着抢救生命的原则进行了治疗，化疗过程十分凶险曲折，目前患者情况好转，未来的路很漫长，对于医生和患者依旧还存在诸多挑战和抉择。

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