功能神外| 专访海军总医院王亚明: 立体定向活检如何减少误差 哪些部位病变最适合 |张建国点评
功能神外周刊
第3期
神外前沿讯， 颅内病变“同病异像、异病同像”现象广泛存在，仅凭影像诊断采取治疗往往有失偏颇，神经病理学毫无疑问是诊断的金标准；对于大脑深部中线病变、多发病变，特别是脑干中线区域病变，确切的病理学诊断往往需要通过立体定向活检来获得病变检材。目前，随着大家对组织病理活检认识的提高，作为神经外科诊断方法之一，立体定向活检技术越来越受到重视。
解放军总医院第六医学中心(海军总医院) 神经外科医院神外三病区主任王亚明教授20多年来专注立体定向活检技术；每年单独完成立体定向活检诊断手术在600台左右。
近日，在全国外伤性视神经病变(TON)临床诊疗与研究协作组北京中心成立大会上（详见[会议简讯]），王亚明教授接受了神外前沿的专访，
王亚明教授认为，目前在计算机软件辅助下，对于位于鞍区、松果体区、脑干等大脑中线区域病变区，立体定向活检技术最适合，而且是安全、有效的。立体定向机器人技术会提高活检工作效率，并且机器人应该能做所有部位的活检。
如何减少立体定向活检的定位误差，减少出血的并发症，王亚明教授认为要做到以下两点，一是通过先进医学影像学技术辅助定位的方法，如PET-CT、MRS功能性磁共振辅助靶点定位，实现单针道多靶点取材，可以提高诊断阳性率。二是在路径设计上，利用多模态图像融合技术，如穿刺路径设计上融合CTA、MRV等血管成像，利用三维可视化技术调整规划路径来避开血管和功能区，减少出血等并发症。
以下为访谈内容：
活检必要性
神外前沿：在神经外科中，活检并不是大手术，您为什么选择它呢？
王亚明：脑组织活检技术属于脑立体定向手术，是立体定向功能神经外科中的一个重要分支。神经内/外科颅内病变的诊断中，“同病异像”和“异病同像”的现象广泛存在。虽然可以通过影像学特征得到初步诊断，但最终诊断还是要靠神经病理组织切片作为金标准。
此外，随着脑肿瘤分子标志物发现使得基因检测逐渐迈入脑肿瘤诊疗的舞台，从2014年至今，欧洲、美国和中国也是陆续将基因检测纳入了临床诊疗的指南中，更是在2016年首次推出了整合了组织学表型和基因表型的中枢神经系统肿瘤的分类，这些方兴未艾的肿瘤分子病理检测对治疗选择、预后判断都至关重要。这些都要求我们要获得病检取材，获得分子病理诊断来指导治疗方案制定和预后的判断。
颅内病变检材的取得并不能完全由开颅切除手术完成，对于脑深部重要功能区、脑干中线病变、弥漫半球病变、颅内多发病变，微创立体定向活检取材最为适合，其重要性不言而喻，是“微创小手术解决大问题”。
我选择立体定向活检技术作为专业方向，主要原因还是希望能传承海军总医院神经外科的技术特色，海军总医院从1987年10月6日开展第一例脑干病变活检手术以来，在我国著名立体定向功能神经外科前辈刘宗惠教授的引领，以及历届科室领导的创新推动下，也走过了从“洗大片算靶点”、和科研单位合作开发立体定向手术计划软件、自主创新设计无框架定向设备、系统总结立体定向活检技术规范的各个阶段。我是一个晚辈，是站在科室前辈的肩膀上学习和开展科室传统特色项目，这都跟科室领导的鼎立支持、同事的密切配合息息相关，我们取得的一点点经验是海军总医院神经外科集体的荣誉和成果。
神外前沿：活检必要性何在，哪些病变“必须”活检？
王亚明：活检的必要性，首先是颅内多发病变，以及那些脑深部病变没法开颅切除获得组织标本，或开颅取材风险和创伤比较大的病变比较适合。如鞍区、松果体区、脑干中线区域、脑室侧壁病变、以及皮层的、多发和泛化病变，手术切除可能很困难，或者手术创伤大于诊断的获益，立体定向微创活检可能更为适合。单纯开颅切除创伤大、定位困难，术后遗留问题比较多。
2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》强调了颅内肿瘤分子病理学诊断，一些颅内多发病变，如比较常见的淋巴瘤、多中心胶质瘤、生殖细胞瘤播散转移等病变；以及儿童脑干弥漫内生性胶质瘤（DIPG) 组织病理学获取至关重要。组织标本获取的方式主要有几种：一种是开颅手术切除；一种是如脑室侧壁病变、松果体、三脑室内病变等可以通过神经内镜手术取材；但更多的是通过立体定向技术来获得多发病变标本。采取何种取材方式需要根据病变的位置、性质和患者具体情况个体化设计。
神外前沿：立体定向可以理解为穿刺是吗？
王亚明：立体定向手术分多种，可以和神经内镜、间质内放疗、开颅定位相结合，但脑组织活检术可以理解为定向穿刺手术，一般只需要在头部钻一个3-5mm的小孔，在定向仪引导下穿刺完成。立体定向定位的方法包括：框架和无框架定向，现在无框架立体定向就是立体定向机器人技术，包括目前临床在用的ROSA、睿米等立体定向机器人。
立体定向技术就是：以头架为依托建立笛卡尔空间坐标系，通过体外标志点确定手术空间之后，空间内每一点可以由坐标系中数值确定，并将直角坐标系统和极坐标系统相结合，通过确定靶点坐标，引导活检器械到达靶点。无框架是在框架定向技术上的发展，也是通过体表标记点的注册，在开放空间内确定手术靶点的空间位置。
不管是框架定向还是无框架定向，随着现在计算机和手术软件等技术发展，都取得了很大的进步。在手术计划软件辅助下，除了设计靶点，还可以精确地设计路径，通过病灶的三维容积重建和断层叠加技术来显示穿刺轨迹经过的一些重要的静脉和动脉，降低并发症和出血几率。
近两年，软件等技术飞速发展，现在还能做多模态图像的融合，如MRS、PETCT融合，CTA、MRV血管融合，以及皮层渲染技术，这些都为精细化的活检手术设计提高有益的帮助。
神外前沿：根据PET-CT、磁共振影像来指导吗？
王亚明：对，它能够更精确的帮助确定取材的位置，特别是对于颅内多发病变，或在是病变内部具有不均质性时，帮助医师确定合适的取材位置。
神外前沿：最适合立体定向活检的是哪些疾病？
王亚明：立体定向活检取材主要适合颅内多发病变和一些不适合开颅手术取材位置的病变，如颅内淋巴瘤或多发的转移瘤、多中心胶质瘤、生殖细胞瘤等、以及位于丘脑深部、鞍区、松果体区脑干弥漫性病变。对于神经内科一些常见的、诊断困难的病变，如：瘤样脱髓鞘、自身免疫性脑炎、边缘性脑炎、中枢神经系统血管炎、以及各种特异或非特异性感染（结核瘤、梅毒、HIV、朊蛋白病等）都有诊断价值。
神外前沿：目前除了立体定向，还有哪些可以获取病理的技术？
王亚明：目前就是直接开颅切除、神经内镜取材（适合脑室内病变）和立体定向或导航引导的穿刺活检手术。
活检安全性
神外前沿：很多人担心穿刺时肿瘤会不会播散？
王亚明：现在立体定向活检的潜在安全风险有几项，一是活检出血，一是感染，一是播散。
立体定向活检是微创穿刺，微孔锥颅孔，颅骨开孔很小，有没有播散？我们认为，对于神经上皮类肿瘤，胶质类肿瘤，神经系统原发肿瘤如淋巴瘤，穿刺导致的播散比较少见。因为穿刺活检针是2毫米直径，肿瘤播散的很少。但是对于颅内炎性病变，穿刺导致播散可能会有，如早期的脓肿，特别是脑室壁附近的脓肿，穿刺针透过了脓肿，感染播散可能性就有；此外，一些组织结构疏松、肿瘤细胞间连接不紧密的肿瘤，如生殖细胞瘤、恶性胶质母细胞瘤，本身肿瘤细胞就容易脱落，随着脑脊液种植播散，开颅手术切除和定向活检都可能存在播散的风险，但因定向穿刺活检因为对肿瘤内部微创操作，播散几率小于开颅切除，此时医师应当斟酌利弊，为患者选择合适的诊疗措施。
神外前沿：如穿刺到不同部位，或者穿刺到肿瘤的不同位置，那可能得出的病理结果会有差异的？
王亚明：活检靶点和穿刺路径的选择可能会得到不同的病理结果，特别是内部不均质性的病变（如肿瘤内部的坏死灶）。不管是框架定向还是无框架立体定向，活检系统误差精度都应该控制在1毫米以下，这种病理结果的差异和活检方式无关。我认为，系统误差不是主要问题，都能够做到精确取材，但是看活检靶点和穿刺路径设计。
减少诊断性误差有两种方法，一是通过先进医学影像学辅助的方法，包括PET-CT、MRS和功能性磁共振辅助可以提高活检阳性率，除了CTA和MRV融合、皮层渲染技术帮助避开血管，减少术中出血并发症外，现在多模态影像学发展技术也取得巨大进步，如颅内病变为多发、异质性的病变时，中间信号也不均匀，活检取哪点作为活检穿刺靶点很重要。这时我们会有几种方式，现在最常用的是PET-CT或MRS的融合，如PE-TCT能够选择高代谢区域做活检，在这病变中间选代谢最高的区域做活检。
也可以利用MRS中Cho、Cr、Cho/Cr、NAA、Cho/NAA、NAA/Cr比值的差异帮助研判病灶内部或病灶周边的组织代谢信息，指导活检靶点的勾画和设计。现在MRS技术的近期发展可以把所有感兴趣区进行多体素的微量分析和“伪彩化显示”，伪彩化能形成彩色和灰阶分布，我们在设计路径时能够使得穿刺路径通过不同体素分布伪彩化区域，完成单针道多靶点的取材。此外也可根据PET-CT上感兴趣区对示踪剂摄取程度以及磁共振灌注成像（PWI），以功能代谢高低和灌注的高低来指导靶点设计。
另一种方法是在路径设计上，如单针道多靶点路径，在设计时，可以选择我认为最可能的靶点，还有和最可能的靶点相交界的组织区域。一个路径穿刺，完成一针道的多靶点、多针道取材或者单针道的多靶点取材。当然，多点取材肯定是增加活检阳性率。
机器人活检
神外前沿：您刚才谈到，立体定向从有框架到无框架再到机器人。机器人做功能神经外科手术和活检，有些专家持有保留意见的，您有什么观点？
王亚明：框架立体定向和机器人活检手术我们科里都在做。具体选择上，框架立体定向会有一些穿刺死角和病人选择上问题，如开颅手术的病人做了去骨瓣减压术后有颅骨缺损，这时上框架并不容易；还有些如靠近皮层脑组织表面病变，有框架立体定向可能很难达到其范围，如：框架一边完全已经贴在脸上，X值还达不到；如儿童，框架效果就不好；还有一些昏迷或意识不好的病人，不太配合上框架；另外后颅窝病变，后颅窝病变做穿刺活检时，上框架位置很难到位，存在基环和后立柱阻挡穿刺路径的情况，此外如脑干延髓病变穿刺手术，枕骨打滑都有可能等等，这些情况都会导致靶点偏差，即定位误差，操作过程中导致的操作并发症增多。
机器人的好处是不存在上头架问题，可能有一些后颅窝死角能够达到的。对于框架定向能做到的，我认为机器人都能做，而且效果还都很好。但是机器人技术定位临床实际操作问题也要重视，目前国内这几款机器人定位的稳定性和精度上，如果上了固定头架全麻做，精度上机器人是肯定能达到的。但如果说病人不上头架以塑形枕固定、或者体积特别小病灶，后颅凹病变如脑干病变，操作也会增加难度。
神外前沿：机器人活检有适应症要求吗，还是所有的活检机器人都能做，和有框架或无框架有区别吗？
王亚明：我认为，所有活检机器人应该都能做，但要根据病人具体情况判断是否适合用机器人做，如病人的配合度以及操作病变位置等等。
神外前沿：机器人会提高活检工作效率吧？
王亚明：我认为机器人工作效率更高一些，机器人关键是提高了工作效率。机器人流程包括头架标志点、皮表标志点注册和激光扫描注册。机器人定位在术前一天把核磁扫描完成了，活检穿刺计划也可以在手术头一天完成。手术当天只要注册体表标致点，然后根据这种标记点和手术规划直接映射关节臂的位置，引导器械直接做活检，节省了操作流程。
而框架定向手术流程上，手术当天需要先上头架，然后上定位板，核磁室定位，定位完后再回来做计划，再上导向弓做活检手术。两者从工作效率上，机器人是占优势的，但从稳定性说，如病人不是特别配合很躁动，又是局麻做手术，手术过程患者癫痫发作时，这时稳定的框架固定在病人头部，患者带着导向弓运动，活检器械、导向弓和患者头部联动，一般不会有偏差风险。如果机器人定位时，病人头部位置的变化，导致病人和关节臂之间的映射关系有变化时，会出现重新注册、重新手术情况。
未来趋势
神外前沿：神经系统疾病活检在国内现在是什么趋势，未来需求量越来越大？
王亚明：作为神经外科重要诊断方法之一，立体定向活检应该是越来越多。因为现在颅内的多发病变越来越多，另外以前直接上框架去做伽玛刀、以及根据影像诊断直接做放化疗的病人，如果没有病理诊断，缺乏循证医学依据的病例，现在都不能直接做治疗。
神外前沿：现在做立体定向活检的医院多不多，是什么状态呢？
王亚明：立体定向活检是海军总医院神经外科医院一大特色，目前海军总医院是做活检病例数最多的，也是方法最多的。
立体定向活检手术功能神经外科一个常规手术，操作技术成熟、简单规范，同质性比较高，各家医院都能开展，并不存在太多技术差异。比如：北京天坛医院神经外科、301医院神经外科也都是我国立体定向活检开展的重要单位。
但是大的综合专科医院因为功能疾病谱太广泛、而病房床位数有限，二者的矛盾限制了活检工作的开展。而海军总医院多年来专注就做活检项目，又有充足的床位保障，所以形成了技术特色。
胶质瘤和中枢淋巴瘤
神外前沿：如常见病脑胶质瘤，即使有经验的医生，也应该建议先做活检吗？
王亚明：那倒不见得，我并没有把活检推到很高地位的想法，如果病变适合做手术是一定做开颅手术。
单拿胶质瘤来说，如单纯脑叶胶质瘤，或侵犯丘脑的胶质瘤，手术边界比较清楚，这种要尽量手术切除肿瘤。但大脑半球胶质瘤、弥漫胶质瘤、多中心胶质瘤、脑干胶质瘤、颅内多发多节结病变等，单纯开颅手术取一个病变做病理诊断，病人不会获益太大，而往往立体定向活检取病理诊断对病人后期的治疗是有意义的。
另外，我们做过很多颅内的多发转移瘤，外周影像检查没有找到原发灶，但立体脑内病灶活检提示原发性肿瘤的性质和来源，这种定向活检也是有意义的。
神外前沿：像您说的那种表层胶质瘤，有些也可以直接手术，不做病理？
王亚明：如果病变位置比较表浅，位于非功能区，而且影像学特征基本可以明确是肿瘤病变，也可以不做病理直接切除，影像学特别明确的肿瘤是可以直接做手术的。
神外前沿：影像学诊断的边界在哪，在影像学很明确时，还需要做活检吗？
王亚明： 虽然先进影像学技术的发展使脑内病灶的确诊率明显提高，但很多情况下脑内病灶的影像学表现并不典型；特别是早期病变和神经变性病灶，由于病灶界限不清、影像特征不明显，与正常脑组织或周围水肿带难以区分，无法单纯从影像学明确其性质。Alesch(1991)对比一组181例脑内病灶的CT诊断和活检病理结果，发现二者诊断出入很大；1995年他又比较195例颅内病灶术前诊断和术后病理学诊断，发现CT对胶质瘤的诊断符合率仅33%，误诊率达28%；非肿瘤性病变诊断符合率为30%，误诊率为40%。由此可见，临床仅根据CT和MRI来决定脑内病灶的病理性质和治疗方案是不可靠的，如果病人一般条件允许，都可以采取微创立体定向活检先明确诊断，当然也要结合患者的意愿。
神外前沿：在中枢神经系统疾病里，无论是手术还是放疗化疗可能需要有病理支持，这里面大概有多少比例是应该做活检的？
王亚明：因为现在活检比较微创，我觉得，只要影像学怀疑不是肿瘤或者没有明确肿瘤，都应该做活检，活检完以后再决定下一步治疗，具体比例还没有统计。
神外前沿：在穿刺取病理时，中枢神经系统淋巴瘤和其它的肿瘤有区别吗？
王亚明：术前处理有区别，一是术前不用激素，这是最重要的，因为激素会影响病理的阳性率。二是淋巴瘤比较敏感，淋巴瘤有硬的淋巴瘤和软的淋巴瘤，在组织活检取材时不一样；另外，淋巴瘤血量很丰富，容易出血；具体操作上没有什么区别，中枢神经系统淋巴瘤和其它的肿瘤都是一样的病变，并且术前也不知道是淋巴瘤，术前影像学可能怀疑是淋巴瘤，活检完成明确病理后才知道是淋巴瘤。
活检的未来
神外前沿：立体定向活检海军总医院每年大约有多少活检手术？
王亚明：立体定向活检，我这个三病区虽然是最多，但是我们各病区各个专业组都在做活检，立体定向活检手术是我们神经外科的传统项目，是我们的科室特色，我们每年约1500台定向手术，其中包括其它囊肿穿刺、及功能定向手术，若只算立体定向活检诊断手术大概在1000台/年左右。
神外前沿：未来，活检需求会越来越大吗？
王亚明：我认为需求会越来越大，就像原发中枢系统淋巴瘤的认识，现在已经不考虑做开颅手术取病理了，一般都是先活检病理诊断。目前原发中枢系统淋巴瘤，我们是越做越多，以前一年能做二、三十例，现在一年都能做一、二百例。
另外，颅内多发病变越来越多；还有和医疗风险相关，如生殖细胞瘤、脑干胶质瘤等，以前有些医生考虑到这些肿瘤手术难度大风险高，病人都直接做实验性放疗了。但现在如果没有病理，放疗科肯定也不会给病人做了，他们这么做的确是为病人负责，且也避免承担因些带来的医疗风险。
我2015年在《中华神经外科杂志》发过篇文献，充分阐述了鞍区、松果体区、脑干中线区域活检的具体操作要点和安全性，我们近四年时间，我们仅脑干中线区域病变活检做了300多例，这300多例中并不都是胶质瘤，还有脱髓鞘性病变、血管炎、出血性坏死性炎症、自身免疫性脑炎、朗格罕氏组织细胞增生症等，诊断结果不同，治疗方案截然相反了。这些都从侧面证实了活检的重要性，随着神经内外科医师对该技术的认可，我相信临床需求会越来越大。
诊断为治疗的先导，明确的组织病理学诊断、特别是分子病理诊断的兴起在神经疾病的诊疗过程尤为重要。
立体定向脑组织活检技术是利用立体定向原理、采用图像引导技术获得脑组织病理学检材的操作技术，具有微创、安全、精准、并发症少的特点。特别适合颅内多发、病灶微小、位置深在或位于重要区、开颅手术不能达到或不能切除的病灶。
近几年，随着计算机人工智能技术的进步，立体定向活检也取得了突飞猛进的发展，如：多种功能成像 、多模态图像融合技术、立体定向机器人技术在立体定向脑活检中得到广泛应用。如：利用氢质子磁共振波谱成像（MRS）和PET-CT功能成像指导活检取材靶点的界定；利磁共振灌注成像（PWI）的方法选择灌注rCRV成像区域作为靶点；利用BOLD-fMRI定位皮质运动区、显示病变与皮质运动区毗邻关系、利用MRI—DTI纤维束成像直观地显示传导束与活检病灶之间的位置关系、利用多模态融合技术（如：CTA、MRA、MRV以及皮层渲染技术等）显示皮层入颅点脑沟及动静脉的走行、穿刺路径经过血管结构的细节，在这些技术的综合集成利用下，设计活检靶点和穿刺路径更加安全、科学、可视化，避免功能区、神经核团和传导纤维束，减少活检的付损伤。
机器人是一种自动的、位置可控的、具有可编程能力的多功能机械臂，具有数个自由度的关节，能够借助于可编程程序操作驱动各个关节的方向，来执行各种定向操作任务。在立体定向活检精准定位上，其先进性不但体现在无框架定位操作上，在定位标定注册多样性、软件集成功能强大性上也具有无可比拟的优势，能减少病人痛苦、便利手术操作、扩展手术范围、提高工作效率。
今后随着人工智能软件和新型机械臂的进一步研发应用，以及虚拟-现实技术（V-R技术）、混合现实技术和仿真内镜等多种人工智能技术的有机结合，可以预测未来立体定向活检手术将会更加微创、应用也更加广泛。
海军总医院神经外科中心是我国较早开展立体定向活检手术的单位之一，他们在总结临床病例和活检技术的过程中，对以上各种先进的影像引导技术都做了一定程度的有益的探索，积累了自己的经验。他们将这些经验和大家分享，对于广泛推广此项技术，提高临床神经系统疾病的诊断水平有一度的促进意义。
张建国 教授，主任医师，博士生导师，首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科主任；北京市神经外科研究所功能神经外科研究室主任；中华医学会功能神经外科学组主任委员。我国著名的功能神经外科学术带头人。
王亚明 解放军总医院第六医学中心(海军总医院) 神外三病区主任，副主任医师，科室行政副主任。天坛医院神经外科医学博士，从事神经外科25年。现为中国人民解放军科学技术委员会第九届神经外科学专业委员会功能学组委员，北京医学会神经外科学分会第七届委员，海军总医院后备人才库成员。在国内核心期刊上以第一作者发表专业论文30篇，国外期刊SCI论文三篇。主编《立体定向脑组织活检技术》；副主编《原发中枢神经系统淋巴瘤》；参编专著5部。完成北京市科委“首都特色医疗项目”课题一项《立体定向脑组织活检技术在神经疾病诊断中的应用》；共同完成首都医学发展基金课题一项《三维可视化图像引导技术在内镜经蝶手术中的应用》。参与研究项目《旋转式伽马刀治疗神经外科疾病的基础和临床研究》，《现代脑立体定向技术在神经外科的临床应用研究》获得中国人民解放军医疗成果二等奖，《中枢神经系统黑色素细胞肿瘤的临床影像学研究》获得中国人民解放军医疗成果三等奖。
审稿团队：本文由北京天坛医院功能神经外科杨岸超博士审校、张建国教授终审
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[回顾]2017功能神外与脑科学进展 -230篇报道分类汇总 |张国君 张建国 点评
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