功能神外| 专访唐都医院高国栋: 探索DBS治疗成瘾性脑病 启动多中心临床试验| 张建国点评
功能神外周刊
第4期
神外前沿讯，药物成瘾也叫药物依赖，成瘾者尽管已明知使用成瘾药物可能带来的严重不良后果，但仍然强迫性地、难以控制地继续使用。
据了解，国家禁毒委统计中国有200万吸毒成瘾者登记在册，加上许多没有注册的成瘾者，保守估计中国有近1000万吸毒成瘾者。
近日，在中国研究型医院学会脑功能研究与转化专业委员会成立大会上（详见：国内第一个脑科学临床转化研究组织成立），空军军医大学唐都脑科医院院长高国栋教授出席并做了题为《脑深部电刺激治疗成瘾性脑病的研究》演讲报告，并在会议期间接受了神外前沿的专访。
高国栋教授表示，吸毒成瘾属于慢性脑病，精神类疾病，在内科解决不了的情况下，我们外科尽可能地去研究、寻找解决办法。吸毒成瘾就和癫痫、帕金森一样，内科解决不了的时候就要靠外科干预。
据了解，唐都医院在功能神外上除了帕金森等疾病治疗之外，还把吸毒成瘾的手术治疗工作在全国率先开展起来，并取得一系列成果。目前，已经开始启动了多中心临床试验的工作。
以下是访谈实录：
DBS治疗吸毒成瘾
神外前沿：科室除了脑血管病以及颅内肿瘤的治疗，其他在功能神外领域还有哪些突破？
高国栋：我们会在功能神经外科领域继续深入开展工作。脑血管病手术方面很难超越国外了，但在功能领域国际上还有很大空白，所以我们在功能神外除了帕金森治疗之外，还把吸毒成瘾开展起来了。
国际上，吸毒成瘾的手术干预问题目前还没有解决。国外也只有动物实验，基本没有开展临床治疗。我们在帕金森病治疗过程中，发现很多病人做完手术后，药量下降了，还有一些患者吸烟量降低了，因此我们就考虑立体定向手术是不是可以用来戒毒呢？
我们也查了相关文献，实际上在2000年之前，已有神经外科治疗成瘾性脑病的历史，并发表了相关文章，但主要集中在原有精神外科使用的扣带回毁损术以及前额叶白质切除术等。
伏隔核DBS治疗的基础——伏隔核毁损术
神外前沿：你们是什么时间开展这项技术的？取得了哪些成果？
高国栋：从1998年开始第一步我们就开始做动物实验，在动物实验基础上开始临床试验，2000年开始做第一例吸毒成瘾的外科干预，从定位伏隔核到手术毁损手术操作，逐步摸索出了毁损治疗吸毒成瘾的临床经验。
可以说，2000年，唐都医院神经外科首创伏隔核毁损术用于药瘾治疗及戒断后防止复吸。随后DBS治疗药物成瘾的研究是在我们这个毁损术基础上发展而来的。
截止到2003年，我们共收集了20多例患者。同年，相关研究成果发表在本领域权威期刊《Stereotactic and Functional Neurosurgery》上，论文发表引起国内外同行广泛关注，以后的手术戒毒相关文章均引用该论文（他引195次），并在美国立体定向功能神经外科年会上做大会报告，系当时手术量最多的第一篇文章。
从2004年开始，戒毒开始在全国广泛开展，但该创新方法因为种种原因，建议只做临床研究，不建议推广，这相当于被禁止了。
后来，我们又牵头把全国15~20家各中心做过的1000多病例做了多中心的远期随访，结果再次发表在本领域权威期刊《Stereotactic and Functional Neurosurgery》，15页篇幅，期刊主编推荐文章，影响也很大，患者5年操守率47.4%。
神外前沿：毁损术为何会对戒毒有效果呢？他有哪些副作用吗？您是如何开展这项工作的？
高国栋：药物成瘾包括生理依赖和心理依赖，而心理依赖比生理依赖更难以摆脱，是复吸的最大原因。伏隔核是脑内奖赏系统的重要核团，因此伏隔核毁损手术就是破坏了给药后的兴奋性奖赏通路，降低药瘾者心理依赖达到戒毒的效果。伏隔核毁损术在达到戒毒的同时可能也干预了该通路上其他核团的正常功能，他是破环性的、不可逆的手术，可能导致永久性的脑功能损害，可能出现相关并发症，如记忆力减退、动机减弱、淡漠、性格改变等。
后来，随着技术发展，毁损手术逐渐被电刺激手术代替了。就像帕金森治疗早期采用苍白球毁损手术，后来脑深部刺激术（DBS）成为了治疗帕金森的首选外科技术一样。我国1998年天坛医院开展首例DBS手术，目前DBS手术已成熟地应用于运动障碍疾病的治疗，近年来又应用于精神疾病如难治性强迫症、抑郁症、药物成瘾、抽动秽语综合征、神经性厌食症、阿尔兹海默氏病的治疗。
我们也做了一部分DBS治疗戒毒的研究，开始是从动物实验研究开始的。
2008年，我们获得了国家自然科学基金面上项目：脑深部电刺激恒河猴伏隔核对海洛因强化及复燃作用影响的研究（项目号30772219）；在动物研究基础上，2011年，唐都医院开展了DBS治疗药物成瘾的临床研究（NCT01274988），对海洛因成瘾患者行DBS治疗，做了2例，1例患者术后6月随访时复吸，1例患者至今保持操守。
神外前沿：DBS治疗成瘾性脑疾病现状如何？
高国栋：从样本量看，国内外DBS治疗成瘾性脑疾病例数都不大，个体差异难以避免；未有专门用于戒毒治疗的专用脑深部刺激电极；电刺激与毁损在“治疗强度”及干预范围上存在差异，单靶点电刺激强度可能小于单靶点毁损，多靶点联合刺激，有望为成瘾性患者带来更好的治疗效果。
神外前沿：多靶点联合刺激用于DBS治疗成瘾性脑疾病有什么依据吗？
高国栋：伏隔核是成瘾相关脑网络的关键结构，是成瘾外科治疗的关键脑核团；内囊前肢是治疗强迫症及抑郁症的经典核团，可能对成瘾性脑疾病的治疗具有协同效应；在解剖上，内囊前肢毗邻伏隔核，从技术上可以实现联合刺激，故我们开展了两个靶点联合刺激用于DBS治疗成瘾性脑疾病。
神外前沿：简单介绍下您说的药物成瘾手术治疗专用DBS系统？
高国栋：药物成瘾手术治疗专用DBS系统采用手术计划系统的“路径设计”软件，设计合适的电极入颅点、脑内路径，尽可能实现同时覆盖奖赏环路上多个结构，增大刺激范围和强度，以使效果最大化。
从动物实验到临床试验
神外前沿：临床试验的主要研究对象或内容是哪些呢？
高国栋：以阿片类药物成瘾的受试者为研究对象，采用自研的新型DBS设备，评价伏隔核/内囊前肢脑深部电刺激治疗药物成瘾戒断后防复吸的有效性和安全性，前瞻性、单中心、观察性、开放性临床研究。
考虑到吸毒成瘾的特殊性，我们和有关公司合作了国产自制的专用于吸毒成瘾的DBS刺激器，现在我们医院已经做了11例，并且已经开始启动了多中心临床试验的工作。
神外前沿：这11例是处于临床试验阶段？
高国栋：首先做了动物实验，之后我们单中心临床做了11例，从2014年3月至2016年5月，16名受试者接受DBS手术治疗，其中11名戒毒患者植入国产DBS系统，5名植入进口DBS系统。现在正在多中心推广中，作为创新项目已经得到了国家药监局的批准。
神外前沿：多中心推广什么时候开始？多中心准备吸纳多少例病人？
高国栋：已经开始了。拟纳入60例患者，并随机分为两组，不包含之前的11例。
神外前沿：这11例效果怎么样？
高国栋：效果非常好。单病例最长操守时间已超过4年，11名受试者操守时间已超过2年。截止目前，仅有4例复吸，1例失随访，占全部受试者的31.3%。
术后MRI复查电极位置，进口和国产DBS系统程控参数，接受DBS的16名受试者中，11名患者有显性反应，占比68.55%，5名患者开机后无显性反应，占比31.25%
神外前沿：效果评估如何确定，有什么观察指标吗？
高国栋：主要观察指标为操守时间、毒品渴求程度变化；次要观察指标为精神心理测评、PET/CT、不良反应等。结果显示，DBS降低受试者对药物的心理渴求程度，改善受试者伴发的强迫和抑郁情绪等。
神外前沿：临床试验的程控有什么经验分享？
高国栋：前期经验，对成瘾药物心理渴求的干预调节异于运动障碍疾病的程控，建立7天内每日调整刺激参数以获得患者治疗反馈的程控模式；后期经验，部分受试者有或无即刻显性反应。
神外前沿：现在，开展吸毒成瘾DBS还存在政策限制的问题吗？
高国栋：严格说，目前没有政策限制，但是要规范化，尤其是创新的东西，必须要经过正式批准，科研项目完成以后才能行。
吸毒成瘾，过去认为是个社会问题，但它其实是疾病，属于慢性脑病，如果药物、微创能解决那当然最好，但目前为止没有任何办法能解决，所以在内科解决不了的情况下，我们外科尽可能地去研究、寻找解决办法。吸毒成瘾就和癫痫、帕金森一样，内科不行就要靠外科干预。
适应症
神外前沿：外科干预吸毒成瘾的适应症是什么？
高国栋：适应症一定是吸毒成瘾3到5年以上，经过3到5次正规戒毒没戒掉，自己有戒毒意愿且家人支持的前提下。
神外前沿：吸毒成瘾人群有统计吗？在全国有多少患者？
高国栋：每年由国家公安部负责登记，禁毒委统计中国有200万吸毒成瘾者登记在册，但还有很多是隐性的，没有注册的。大概每名注册的吸毒成瘾者周围有4到5个，也即是说中国就将近1000万吸毒成瘾者。
美国采用美沙酮来替代治疗，称作“小毒代大毒”，可以在一定程度上减少社会危害，因为吸毒成瘾带来的社会危害很大，如为了吸毒去偷、抢，另外艾滋病、肝炎等传播也与吸毒人员针头互相打针有关，在新疆地区70%~78%的艾滋病患者是在吸毒人员中间传播的，所以说吸毒成瘾是个非常严重的社会问题。
神外前沿：您觉得，吸毒成瘾算是精神类疾病吗？
高国栋：整体来讲属于精神类疾病，它是由于某种原因强迫成瘾，所以现在也称成瘾性疾病。现在的毒品种类很多，不仅仅是海洛因、摇头丸、冰毒等，新型毒品也在不断出现，现在化学合成的毒品——新型毒品占很大一部分。过去的海洛因或者纯度不高的毒品，吸了一两次之后自己还能慢慢戒掉，但现在的很多新型毒品吸一次终身戒不掉，所以必须要靠医生帮助他们。
药物依赖不仅是社会问题，也是医学难题，药物替代治疗很难奏效，复吸率极高，以往的毁损手术因并发症较高和滥用而被叫停。DBS疗法因微创、可逆、可调节和较少的并发症而受到青睐，这是未来的发展方向，但药物依赖的外科治疗还涉及伦理等诸多问题，需要国家出台相关政策和法规的支持。高国栋教授团队一直致力于药物依赖的治疗和研究，取得了宝贵的经验和成绩，为开展这种疗法提供了有价值的参考资料。
张建国 教授，主任医师，博士生导师，首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科主任；北京市神经外科研究所功能神经外科研究室主任；中华医学会功能神经外科学组主任委员。
高国栋 教授，原第四军医大学唐都医院神经外科主任，主任医师，博士学位,二级教授，博士导师。现任空军军医大学唐都脑科医院院长、功能性脑疾病研究所所长、全军功能神经外科研究所所长、陕西省神经外科医学会及医师协会主任委员、中华医学会神经外科分会常委、中国医师协会神经外科分会副会长、原中国医师协会功能性神经外科专家委员会主任委员、中华医学会神经外科分会功能神经外科学组组长、美国神经外科医师学会会员、世界神经调节学会会员、世界介入神经放射学会会员、中华神经外科多种杂志编委等职务，全军科技银星、总后育才金奖、国家政府特殊津贴获得者。
从事神经外科40多年，在颅面部血管病和高血运肿瘤血管内栓塞与手术综合治疗、微电极引导定向手术治疗帕金森病、微创定向手术戒毒的基础研究和临床诊治等领域取得了多项创新成果，以娴熟的显微神经外科技术治愈了大量疑难复杂的颅内和脊髓内肿瘤病人。获国家科学技术发明二等奖1项、军队医疗成果一等奖2项、军队“九五”、“十五”重大科技成果奖各1项，国家发明专利4项；承担国家及军队科研重点及其他课题20余项；发表论文100余篇，以第一作者或通讯作者发表SCI论文80余篇；主编、参编12部，培养硕士77名、博士研究生67名，博士后3名。
本期学术编审：杨岸超 副教授，北京天坛医院功能神经外科副主任医师、医学博士、中华医学会会员、《中华神经外科(英文版)》审稿人。
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