协和神外| 胶质瘤潜在明星靶向药瑞戈非尼 可显著延长复发胶母细胞瘤总生存期

协和神经肿瘤周刊

第5期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2018年12月3日，Q1区杂志Lancet Oncology (IF:36.42 )发表了一篇题为《Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial》（瑞戈非尼比洛莫司汀可以让更多的复发胶母细胞瘤患者受益：一项多中心、开放标签的Ⅱ期随机对照试验）的论文，论文第一作者是意大利威尼托肿瘤研究所肿瘤1科的Giuseppe Lombardi博士。

研究发现，与洛莫司汀相比，瑞戈非尼可以显著提升复发胶质母细胞瘤（rGBM）患者的总生存期，因此瑞戈非尼可能是一种潜在的明星靶向药。

报道显示，这项从2015年11月跨越至2017年2月的随机临床试验，由意大利多家著名医学中心合作完成，旨在比较口服多激酶抑制剂瑞戈非尼和洛莫司汀在之前接受系统治疗后复发的胶母细胞瘤患者中的疗效及安全性。

文献来源链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204518306752?via%3Dihub

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编译者按

胶质母细胞瘤是一种高度血管化的恶性肿瘤，目前对其复发有效的治疗少之甚少，有基础研究证实该药在胶母细胞瘤中可能具有治疗价值。

瑞戈非尼（regorafenib）是一种可口服的血管生成、基质和成瘤受体等酪氨酸激酶的多重抑制剂，目前已被批准用于接受过化疗（奥沙利铂、伊立替康、甲磺酸伊马替尼等）或其他靶向治疗（索拉非尼等）效果不佳的转移性结直肠癌，晚期的胃肠间质瘤和肝癌的治疗。

代号为CORRECT的国际多中心、随机、对照试验将瑞戈非尼与安慰剂比较证明了瑞戈非尼可以显著且安全地延长结直肠癌患者的生存期，该种获益与患者的KRAS情况无关。

代号GRID和RESOCRE的临床多中心随机对照试验也分别论证了与安慰剂相比，瑞戈非尼可以使既往接受过化疗的晚期或转移胃肠间质瘤患者和既往接受过靶向治疗的肝细胞癌患者受益，具体表现在中位生存期或肿瘤无进展生存期的延长，其治疗安全性也有一定保障。

洛莫司汀（lomustine）是第一代烷化剂类化疗药，可以透过血脑屏障对脑胶质瘤和转移瘤有很好的疗效，但骨髓抑制和消化道等副作用明显。

在本次试验中，研究者将瑞戈非尼与洛莫司汀在复发的胶母细胞瘤患者中进行对比，进一步探究瑞戈非尼的疗效与安全性。

论文拾粹

方法学：该多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验从2015年11月到2017年2月开展，共纳入119名试验者，试验者均年龄均≥18岁，ECOG评分≤1（或者KPS评分≥ 70），影像学按照RANO标准提示放疗12周后出现复发，病灶的最大径应超过10mm或能在间隔超过5mm的两个或多个轴位片上发现。病人具有一定的心、肺、肾储存能力，能够耐受一定的靶向治疗。接受了必要手术的复发胶母患者出具了相关病理诊断后也可以纳入。由计算机随机分组，59人接受瑞戈非尼治疗（每个月前三周每天口服160mg）；60人接受洛莫司汀治疗（每六周的第一天按体重口服110mg/m2），用药至病情进展、死亡、不可耐受的毒性或自主撤出（图一）。试验的主要结局终点是总生存期（overall survival, OS），次要结局终点是肿瘤无进展生存期（progression-free survival, PFS），文章还对受试者的药物不良反应和实验室检查结果异常做了报道。

图一、产生随机分组（Figure legend）

主要结果

接受瑞戈非尼的患者平均与中位治疗时间分别是16.1周和8.1周；洛莫司汀分别是10.9周和9.1周。

截止到统计时间（2017年12月31日），中位随访时间已达15.4个月，瑞戈非尼组42人（71%）已死亡，洛莫司汀组57人（95%）死亡。中位生存期中，瑞戈非尼（OS，7.4月；95%CI, 5.8-12.0）较洛莫司汀（5.6月；95%CI，4.7-7.3）显著延长(HR：0.5；95%CI，0.33-0.75)；相比之下，瑞戈非尼组中位肿瘤无进展生存期（PFS，2.0月；95%CI，1.9-3.6）也较洛莫司汀组（1.9月；95%CI，1.8-2.1）显著延长（HR：0.65；95%CI，0.45-0.95）（图二，表一）。瑞戈非尼最常见的3-4级副作用是胆红素升高（10%），脂肪酶增加（10%）和手足部位的皮疹（10%）；洛莫司汀组最常见的3-4级副作用是血小板（13%）和淋巴细胞计数减少（13%）（表二）。

图二、瑞戈非尼和洛莫司汀在中位生存期（OS，A）和肿瘤无进展生存期（PFS，B）的K-M生存曲线（Figure legend）

表一、瑞戈非尼和洛莫司汀针对于复发胶母细胞瘤患者的中位生存期（OS）与肿瘤无进展生存期（PFS）比较（Table legend）

表二、两药的副作用比较（Table legend）

小结

该Ⅱ期、开放标签、随机对照试验验证瑞戈非尼比洛莫司汀可以显著提高复发胶母患者的中位生存时间和中位肿瘤无进展生存期，尽管瑞戈非尼的3-4级副作用比洛莫司汀稍多，但这有可能是由瑞戈非尼的使用疗程长于洛莫司汀造成的。

综上，从疗效和安全性综合考虑，瑞戈非尼仍然可作为一种潜在的、有效的靶向药物在将来运用到复发胶母细胞瘤的治疗中。与以往所选择的抗血管生成药不同，瑞戈非尼是一种多激酶抑制物，具有更多的药理、生理作用；本研究也是第一个能够有效提升复发胶母中位生存期的临床试验，同样也为后续Ⅲ期临床的开展积累了数据和经验。在以后的类似试验中，研究者还需依靠复发胶母细胞瘤的分子分型对靶向药疗效做进一步的探索。

编译作者

北京协和医院神经外科住院医 赵炳昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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