病例讨论｜浙二神外周刊（十）-- 婴幼儿皮层发育不良致难治性癫痫外科治疗一例
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往期回顾：
病史简介
患儿，男，14月，“反复发作性四肢抽搐伴意识不清近14月，加重1月”入院。患儿出生20余天后即出现反复发作性四肢抽搐伴意识不清，头部向右侧扭转，眼球向右侧凝视，每天发作3-8次，每次持续10余秒。当地MRI检查提示为“左额叶皮质发育不良”(图1)。予抗癫痫治疗，但仍有反复发作。之后，先后在国内多家医院就诊，均诊断为“左额局灶性皮质发育不良，药物难治性癫痫”，予以多种抗癫痫药物治疗，并建议2岁后手术。先后使用过卡马西平、氯硝西泮、德巴金、开普兰及奥卡西平，效果不佳。入院前用药为开普兰 250mg(早)+300mg(晚)；奥卡西平 150mg(早)+180mg(晚)。近1个月患儿发作加频，每天达10余次。同时，父母感觉其智力发育明显迟缓。遂于2014年5月来我院癫痫中心就诊。查体：能坐和站，不能爬和走，无意识喊爸爸妈妈。右侧肢体肌力4级。婴幼儿神经心理学评估：智能相当8月大儿童，运动功能相当于7-8月大儿童。
图1. 2013年3月外院MRIT1，T2及Flair像显示左额局灶性皮质发育不良
诊疗经过
入院后予进一步视频脑电图、MRI癫痫序列扫描（3D T1薄层扫描，T2及T2 Flair冠轴位，DIR序列扫描）（图2）、PET-CT扫描（图3）及神经心理学评估等检查。视频脑电图提示发作间期左额（F7，F3）棘慢波（图4），发作期示左额起始（图5）。头颅MRI显示左侧额上沟深部、额上回及额中回移行部脑皮质明显增厚、累及额中回及额下回前部皮质。PET-CT与头颅MRI融合显示该区域代谢减低范围明显大于皮层增厚区。神经心理学评估显示发育明显滞后。经详细术前评估，多学科讨论，认为患儿发作频繁，多种药物控制不佳，严重影响智力发育，建议手术治疗。虽然局灶性皮质发育不良毗邻中央前回，颅内电极埋藏有助于精确定位，确定切除范围，而且可进行中央前回功能定位。但患儿年幼不适合颅内电极埋藏，逐计划通过解剖定位及术中皮层脑电监测确定手术切除范围。
图2. 入院后头颅MRI 3DT1薄层扫描三轴位显示左额皮质发育不良
图3. PET-CT与MRI融合像显示左额区域代谢减低，代谢减低区范围明显大于显示皮层增厚区，包括左侧岛叶皮质，右额叶也见局灶性代谢减低区。
手术治疗
术中发现蛛网膜增厚，左额叶异常静脉引流。皮层脑电监测发现左额节律性棘波发放（图6）。逐步探测出棘波发放区域，确定切除范围（图7）。显微镜下切除皮层，暴露岛叶及深部异位灰质（图8），再逐步吸除深部异位灰质（图9），保留脑室完整性。皮层脑电监测发现中央前回上部有节律性棘波发放（图10）。考虑患儿年幼，切除这一部分后功能可以代偿，随后切除棘波发放区域皮质（图11），再次脑电监测未发现癫痫样波形（图12），手术结束。术后MRI复查（图13）显示癫痫灶切除范围。
图7. 术中发现蛛网膜增厚，左额叶异常静脉引流。划线范围为术中棘波发放区域及切除范围。
图8. 切除皮层，暴露岛叶和深部FCD
图9. 切除深部FCD
图10. 发现中央前回上部仍有棘波发放
图11. 继续切除中央前回上部棘波发放皮质
图12. 病灶完全切除，再次皮层脑电监测未发现癫痫样波
图13. 术后MRI提示病灶全切
病理结果
镜下显示（图14）：皮层结构异常，分层排列紊乱，伴有许多异形神经元。病理诊断：FCD-IIA型(美国UCLA病理会诊结果)
图14. 镜下显示：皮层结构异常，分层排列紊乱，伴有许多异形神经元
随访效果
随访15月无癫痫发作，术后3月及1年视频脑电图复查未见明显癫痫样波形。近期神经心理学评估：智力发育明显改善，能单独行走，简单对答。目前用药：开浦兰 250mg(早)+300mg(晚)；奥卡西平 150mg(早)+180mg(晚)。
讨论
局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）是临床上最易引起药物难治性癫痫的皮质发育畸形。FCD代表着一类皮质发育的畸形，包括神经元分层、神经元迁移和神经元分化的异常。特点为局部脑皮质内可见异常神经元与神经胶质细胞，可从最轻微局部皮质中断到重度皮质层状结构消失、内见大而怪异的细胞以及星形细胞增生，局部大脑皮质失去正常的6层有序构筑，神经元较大且发育不良，胶质细胞形态不典型，可见球形细胞，也混杂有发育正常的神经元，皮质下白质区可见胶质细胞增生[1]。
FCD的MRI特点多变，包括局部皮层厚度增加，灰白质交接模糊，T2FLAIR信号增高，皮层表面至脑室信号增高（图15）[2]。薄层扫描和T2FLAIR的应用对识别小的FCD非常重要。另外， FCD诊断敏感度与其病理的级别呈正比关系。FCD-Ⅰ型患者的MRI阴性的比例为37%，而FCD-II型患者MRI阴性的比例仅为15%。但是，即使是最高级别的FCD，其MRI也可能是阴性的。灰质增厚、灰白质交界模糊、T2或FLAIR信号增高更常见于FCD-II型。然而，由于FCD-I型和FCD-II型的影像学特点重叠较多，仅从影像学上将二者区分非常困难。发作期SPECT和PET对于定位癫痫灶至关重要，尤其是对于MRI阴性的患者。SPECT和PET诊断FCD的敏感度分别为48-64%和69-98%。该患儿磁共振显示左额深部局灶性皮质发育不良，尽管MRI显示边界清楚，但PET-CT与MRI融合显示代谢减低范围明显大于病灶区，这些结果为确定手术切除范围提供了依据。
图15. FCD的MRI特点：（A，B）脑回厚度增加，（C）灰白质交接模糊，（D）局部高信号，（E）皮层至脑室局部信号增高
手术疗效方面，FCD不及良性脑肿瘤和伴海马硬化的颞叶癫痫效果好，FCD的术后无发作率为33-75%，而伴海马硬化的癫痫或由原发性脑肿瘤引起的癫痫，术后癫痫无发作率可达80%。预后不佳的原因之一是FCD在磁共振上常不可见，使得癫痫灶难以定位。另一方面，即使影像学上全切病灶，一些微小的残余组织仍可成为致痫灶，也就是说，FCD的范围要大于影像学所见的异常组织范围。因此，仅仅切除磁共振上提示的异常范围是不够的，Lee等认为术中使用皮层脑电监测，捕捉到癫痫发作、病理性delta慢波、频率大于1Hz的spike、间歇性的高频振荡等痫性脑电有助于框定手术范围，最终全切病灶及癫痫灶。对于MRI阴性的患者，直接定位癫痫灶较为困难，往往需要结合功能神经影像和脑电图的结果综合分析。Joshua等人的meta分析提示，FCD的预后（术后无发作率）仅与病灶切除的程度相关，与病灶的位置、脑电监测的使用及病理类型均无确定的关系[3]。
对于FCD引起的药物难治性癫痫，既往国内多主张2岁后进行手术。随着麻醉及重症监护技术的提高，国外对发作频繁严重影响发育的患儿主张尽早手术治疗，但一般在体重超过5kg后进行。本例患儿仅14个月，术前智能及运动功能发育相当于7-8月大正常婴儿，经过多学科讨论制定手术方案，患儿癫痫得到完全控制，智能及运动功能较前明显进步。一项针对早期手术切除病灶的FCD患儿的回顾性研究显示，尽管手术时年龄从18个月至145个月不等，术后82.3%的患儿发育得到了保留或提高[4]。结合我科的经验，我们认为频繁癫痫发作影响发育的FCD婴幼儿，可以考虑早期外科干预。
总之，对于婴幼儿FCD的治疗需要多学科合作，完善的术前评估包括视频脑电图、磁共振、PET，结合术中脑电监测，以框定最佳的手术切除范围，这也是影响预后的关键。对于癫痫频繁发作影响发育的FCD患儿，若体重大于5Kg可以考虑早期外科干预。
参考文献
John N. Gaitanis, John Donahue.Focal Cortical Dysplasia. Pediatric Neurology. 2013, 49(20)：79-87.
Sang Kun Lee, Dong-Wook Kim. FocalCortical Dysplasia and Epilepsy Surgery. Journal of Epilepsy Research.2013, 3:43-47.
Chern JJ, Patel AJ, Jea A, Curry DJ, Comair YG.Surgical outcome for focal cortical dysplasia: an analysis of recentsurgical series. J Neurosurg Pediatr. 2010,6(5):452-8.
KimuraNobusuke, TakahashiYukitoshi,Shigematsu Hideo, et al.Developmentaloutcome after surgery in focal cortical dysplasia patients with early-onsetepilepsy.Epilpsy Research. 2014, 108(10): 1845-1852.
往期回顾：
（本文由浙二神外周刊原创，郑宇新整理，朱君明主任医师审校，张建民主任终审）