胶质瘤相关癫痫的特点和预后因素分析
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【Ref: Kerkhof M & Vecht CJ. Epilepsia. 2013 Dec; 54 Suppl 9: 12-7. doi: 10. 1111/epi. 12437.】
神经上皮组织来源的脑肿瘤是引起癫痫的主要肿瘤类型，一般分为神经元-神经胶质细胞混合性肿瘤和胶质瘤。前者的胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNTs）和节细胞胶质瘤的癫痫发病率最高，几乎所有的DNTs患者都发生癫痫，节细胞胶质瘤患者发生癫痫占80%-90% 。这些肿瘤通常伴发皮质发育不良，或许就是癫痫发生的重要原因。
荷兰海牙医学中心的Melissa Kerkhof等撰文讨论来源于神经上皮组织肿瘤发生癫痫的特点和预后的相关因素。文章发表于2013年12月的《Epilepsia》上，作为《肿瘤与肿瘤相关性癫痫》系列文献的第三篇论文。
一、 神经元-神经胶质细胞混合性肿瘤
1. 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNTs）
DNTs由柱状神经元和周围退化的星形细胞组成，其癫痫发生率高达100%。患者平均年龄是15岁。50%患者表现为伴意识改变的局灶性癫痫，伴或不伴有继发性全身发作。肿瘤的位置以颞叶多见，占80%，额叶占14%。手术切除肿瘤是有效的治疗措施，67.5%患者术后可以达到无癫痫化生存。不同DNTs亚型的癫痫缓解率没有显著的统计学差异。Thom等发现，弥漫型DNTs的术后癫痫缓解率最高，可以达到84%。
2.节细胞胶质瘤（Ganglioglioma）
在节细胞胶质瘤中，镜下可见肿瘤性神经元细胞，以及周围伴随肿瘤性胶质细胞，如星型胶质细胞和少突胶质细胞。这类患者的癫痫发生率为80%-90%，而且通常是首发和唯一的症状，多发生于17-21岁的青年人。癫痫发作类型中，伴有意识改变的局灶性癫痫，包括失神发作占80%左右；12%的局灶性癫痫患者不伴有意识丧失。43%患者出现继发性强直-阵挛大发作。节细胞胶质瘤多发于颞叶，约占35%-76%。CD34糖蛋白染色多呈阳性反应，额叶和顶叶分别占7%-13%和6%-10%。肿瘤的发生位置与CD34的表达之间没有显著联系，CD34蛋白可能是皮质发育不良的标志物。
癫痫的预后在很大程度上取决于肿瘤切除的范围。肿瘤全切，伴或不伴扩大病灶切除患者的术后癫痫缓解率是94%左右；肿瘤部分切除患者在术后1年癫痫缓解率为54%。在各种胶质瘤中，节细胞胶质瘤是术后癫痫缓解率最低的一类，10%-30%的患者术后仍有癫痫发生。
一项包含910例DNTs或节细胞胶质瘤患者的系统综述中，所有患者均行肿瘤全切。724例（84%）术前有肿瘤相关性癫痫，仅8%患者单纯药物能控制癫痫发作；而术后80%患者癫痫完全缓解。该项回顾性研究说明，外科手术切除神经元-神经胶质细胞混合性肿瘤，对癫痫的治疗有效。其中，DNTs的术后癫痫缓解率为83%，稍高于节细胞胶质瘤的78%。局灶性癫痫发作的患者术后癫痫缓解率稍高于伴继发性全身强直发作的患者，两者的术后癫痫缓解率分别为87%和73%。术前癫痫病史较短往往术后有较高的癫痫缓解率。
二、低级别胶质瘤
低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG；WHO II级）占胶质瘤的15%，可以分为星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突-星形胶质细胞瘤。LGG以星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤为主，肿瘤无细胞间变。而间变细胞、血管内皮增生和出现组织坏死等为胶质母细胞瘤（GBM）的特征性表现。LGG的癫痫发生率65%-85%，大约70%-90%患者中癫痫为首发症状；平均发病年龄为38-40岁。有研究表明，6%-11%最初无癫痫发作患者最终会发生癫痫。LGG相关性癫痫中，无意识改变的局灶性癫痫占23.7%，有意识改变的局灶性癫痫占6.6%，69.7%为继发全身性发作者。37%肿瘤位于颞叶，其中20%位于岛叶；9%肿瘤位于顶叶；肿瘤侵及额叶者占71%，其中27%位于辅助运动区。位于颞叶或岛叶的肿瘤多为星形胶质细胞瘤，而少突胶质细胞瘤多见于额叶。另外，侵及中线结构的LGG一般不易发生癫痫。
一项纳入332例LGG患者的多因素分析研究表明，无意识改变的局灶性发作、发作病史较长以及肿瘤侵犯颞叶的癫痫，在术前常常是难治性癫痫。总体上，术后癫痫缓解率在65%- 70%之间。无意识改变的局灶性癫痫患者的术后癫痫缓解率53%，而伴意识改变的局灶性发作患者可以达到63%的术后癫痫缓解率，癫痫全身发作或多种癫痫类型的患者术后癫痫缓解率可达74%。术前癫痫控制良好的患者术后癫痫缓解率为80%，术前为难治性癫痫患者术后癫痫缓解率66%。在药物难治性癫痫患者中肿瘤完全切除往往可以取得更好的缓解率。在生存率方面，癫痫的类型、肿瘤体积的大小以及手术的切除范围都与低级别胶质瘤的预后密切相关。
三、胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM；WHO IV级）是中枢神经系统中最常见的高度恶性肿瘤，占恶性星形细胞胶质瘤的80%和间变性星形细胞胶质瘤的20%。GBM患者的平均年龄在60岁左右，癫痫发病率在30%左右。其中38%的患者为局灶性癫痫发作，40%的患者在局灶性癫痫的基础上继发全身发作，14.4%患者同时有局灶性和全身性发作，癫痫持续状态占12%。一项针对恶性胶质瘤的大规模研究表明，间变性星形细胞胶质瘤、侵犯颞叶以及位于皮质者都容易发生癫痫。而年龄越大、肿瘤越大反而不容易发生癫痫。术后12个月的癫痫缓解率为77%。KPS评分越高则癫痫控制越好。术前的难治性癫痫以及肿瘤侵犯顶叶都是不良预后的危险因素。大约15%患者术后癫痫仍然难以控制。术后癫痫控制较长时间后，癫痫复发或癫痫发作加重与第一次治疗后的肿瘤进展有关。GBM患者预后较差，中位生存期仅有14个月。发病年龄在50岁以下和初始癫痫症状较轻者预后较好。
四、与癫痫预后相关的肿瘤生物学标志物
各种转化医学研究提示，很多有价值的基因及蛋白质标志物可能与治疗反应性相关或与预后相关。在脑肿瘤中，生物学标志物与癫痫的发生关系密切。如节细胞胶质瘤中，糖蛋白CD34表达是皮质发育不良的标志物。
神经肿瘤的第一个基因标志物--染色体1p/19q联合缺失，是在少突胶质细胞瘤中发现的。该突变在星形胶质细胞瘤及其它类型的胶质瘤中较为少见。存在1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤患者，生存期长和对系统性化疗敏感。只有19q缺失的患者，癫痫治疗效果也较好。Ki-67是一种与细胞增殖相关的胞核蛋白质，在低级别胶质瘤中，Ki-67的阳性表达与术后癫痫控制不佳密切相关。
在Ⅱ级星形细胞瘤中发现的与癫痫有关的生物标志物是异柠檬酸脱氢酶IDH-1和IDH-2突变。IDH-1和IDH-2分别存在于胞质和线粒体中，其中以IDH-1突变较为常见。正常情况下，IDH-1参于三羧酸循环，催化异柠檬酸氧化脱酸成为α-酮戊二酸。如果发生突变，则生成α-羟戊二酸，其结构与谷氨酸相似，激活NMDA受体从而促使癫痫发生。在与LGG相关的研究表明，IDH-1或IDH-2突变的患者预后较好，这类肿瘤多位于额叶，大都以癫痫为首发症状；IDH-1突变更易发生癫痫，预后较好。IDH-1突变在原发性GBM中的发生率很低，但在继发性GBM中的发生率较高。此外，肿瘤相关性癫痫的发病率与瘤周组织中谷氨酸浓度、胶质细胞谷氨酸受体表达和谷氨酰胺突触密度相关。异柠檬酸脱氢酶催化谷氨酸和氨向谷氨酰胺转化，而后者在向正常细胞或肿瘤细胞供能过程中发挥重要作用。胶质瘤细胞及细胞间质中，谷氨酰胺浓度高往往意味着癫痫发病率高，并且影响GBM患者的生存期。谷氨酸是一种兴奋性递质，作用于突触后膜，受到星形胶质细胞膜上谷氨酰胺受体蛋白的调控；其作用于NMDA和AMPA受体，激活胞内的mTOR、PI3K/AKT和MAPK信号通路，从而促进细胞增殖和肿瘤生长。其它生物标志物如AQP-4，在星形胶质细胞上表达，调节胞膜的水运输，可能与癫痫发生有关。
上述作为预测患者预后的生物标志物，有助于解释癫痫发生和肿瘤恶变的机理。研究与突触功能、胞膜运输以及细胞增殖周期相关的各种基因和蛋白变异，对于设计有效的干预措施来预防癫痫以及肿瘤恶化都是至关重要的。
五、有关药物治疗方面的问题
O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一种DNA修复酶。放射治疗和替莫唑胺化疗对无表达或低水平表达MGMT的肿瘤细胞有效。该类肿瘤患者手术联合放疗的中位生存期11个月，手术联合烷化剂化疗的中位生存期提升到14个月。联合使用丙戊酸钠可以提高生存率。丙戊酸的抗癌机制是抑制组蛋白脱乙酰酶，促进DNA结合组蛋白的超乙酰化、染色质的解聚和肿瘤抑制基因的去甲基或激活。丙戊酸与替莫唑胺等化疗药物合用可以加强细胞的氧化作用。替莫唑胺与放疗联合可以提高患者2-3个月的中位生存期，丙戊酸也可以达到类似的效果。除了以上提及的超乙酰化和去甲基化作用，丙戊酸可以影响细胞的分化，促进细胞凋亡和自体吞噬，导致肿瘤细胞生长停滞及增加恶性肿瘤细胞对放化疗的敏感性。
该综述表明，神经上皮来源的肿瘤中，良性程度最高的DNTs和少突胶质细胞瘤的癫痫发生率最高；其他低级别胶质瘤的癫痫发生率为70-90%，GBM的癫痫发生率则在30%左右。对于大部分患者来说，位于额叶、颞叶和岛叶的肿瘤更易发生癫痫。癫痫症状学表明，不同肿瘤发作的癫痫类型是不同的：在神经元-神经胶质细胞混合性肿瘤中，无意识改变的局灶性癫痫发作患者手术治疗的预后较好；低级别胶质瘤和GBM患者如出现继发性癫痫大发作，其术后癫痫控制也较好。无论是何种肿瘤类型，早期手术全切除肿瘤是影响预后的显著因素；如有肿瘤残留，则增加术后癫痫复发的风险。最后应指出，低级别胶质瘤以及GBM患者的首次治疗后仍存在难治性癫痫的发生率分别为30%-35%和15%左右。
（复旦大学附属华山医院马成鑫编译，复旦大学附属华山医院吴劲松教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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